EU-richtlijn per 1 maart 2006

Geachte collegae,

Middels dit schrijven wil ik u op de hoogte brengen van de inwerking getreden EU-richtlijn en de hier uit voortvloeiende veranderingen met betrekking tot het indienen van onderzoeksprotocollen, het melden van bijwerkingen en het beëindigen van studies.

Europese richtlijn

Per 1 maart 2006 is de Europese richtlijn m.b.t. klinische proeven met geneesmiddelen (zowel geregistreerd als niet geregistreerd) in werking getreden. Het doel van deze nieuwe EU-richtlijn is het harmoniseren van klinisch geneesmiddelenonderzoek voor alle lidstaten. Deze richtlijn wordt in Nederland verwerkt in de gewijzigde WMO (Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met mensen).

Deze richtlijn heeft niet uitsluitend betrekking op studies met geneesmiddelen. Volgens de definitie van ‘geneesmiddel voor onderzoek’ in de gewijzigde WMO, betreft de richtlijn alle onderzoekssubstanties (inclusief kruidengeneesmiddelen, vaccins, radiofarmaceutica en homeopathische geneesmiddelen) en ook de in het onderzoek gebruikte placebo. Gezien de definitie zullen medische hulpmiddelen die in of aan het lichaam worden aangebracht veelal ook onder de definitie vallen als ze een diagnostische of therapeutische functie hebben.

Welke consequenties heeft dit voor de onderzoekers in het MST?

Het indienen van studies met name ten behoeve van een hoofdtoetsing vereist extra stappen, zoals het aanvragen van een Eudractnummer en het aanmelden van een studie bij de CCMO naast het aanmelden bij de METC. De inhoud van een standaard onderzoeksdossier ten behoeve van de CCMO vindt u op de website van de CCMO (www.ccmo.nl).

Duaal toetsingssysteem

Naast de ‘gewone’ beoordeling door de METC, vindt er een marginale toets plaats door de bevoegde instantie, de CCMO. De verrichter moet zijn aanvraag dus altijd indienen bij een toetsingscommissie (METC) en de bevoegde instantie (CCMO). Beide toetsen kunnen gelijktijdig plaatsvinden. De METC geeft een oordeel over een studie, terwijl de CCMO een verklaring van geen bezwaar afgeeft.

Ontvangstbewijs Eudractnummer

Onderzoek moet vooraf geregistreerd worden bij de EudraCT database. Het registratienummer is nodig bij de beoordeling. Het is dus verplicht om de studie aan te melden bij de EMEA (http://eudract.emea.europa.eu/) en een Eudractnummer aan te vragen. Heeft u een Eudractnummer (per mail ontvangen) dan kan het EudraCT aanvraagformulier (in Engels: Clinical Trial Application Form) worden ingevuld op de portal. Dit ingevulde bestand dient te worden opgeslagen (als xml en pdf file) en een geprinte versies moet gedateerd en getekend worden ingediend bij de METC (zie website METC). U moet zowel het aanvraagformulier als het ontvangstbewijs van het Eudractnummer inleveren bij de indiening van een studie.

ABR-formulier en samenvatting: online

Het oude ABR-formulier is vervangen door een online ABR-formulier, dat u kunt invullen via de webportal CCMO (toetsingonline.ccmo.nl). Het online ABR-formulier is waar mogelijk aangepast aan het zogenaamde Europese EudraCT application Form, dat eveneens per 1 maart 2006 ingevuld moet worden. Het is mogelijk om vragen uit het Europese EudraCT application Form in het ABR-formulier te importeren.

Nadat het ABR-formulier is ingevuld en definitief is gemaakt, dient u het bestand af te drukken. De papieren ondertekende versie moet bij de hoofdtoetsende METC en de bevoegde instantie worden ingediend.

IMPD (of SPC indien van toepassing)

Een Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) is een nieuw document dat de volgende aspecten moet bevatten:

Als een product geregistreerd is kan worden volstaan met een SPC-tekst (samenvatting van productkenmerken) als deze beschikbaar is.

Wijziging termijnen

De beoordeling door de METC moet plaatsvinden binnen 60 dagen na ontvangst van het complete onderzoeksdossier (was maximaal 112 dagen). Dit termijn begint te lopen vanaf het moment dat de toetsingsbescheiden (onderzoeksprotocol, en overige formulieren en documenten) compleet zijn. Binnen dit termijn kan door beide instanties éénmaal om aanvullende informatie worden gevraagd. De ‘klok’ wordt stopgezet tot de gevraagde informatie is ontvangen.

Voor een amendement geldt voor de beoordeling een termijn van 35 dagen.

Voor de marginale toets door de bevoegde instantie (CCMO) en dus afgeven van een verklaring van geen bezwaar geldt een termijn van 14 dagen.

SUSAR en SAE melding

SAE Serious Adverse Event

Ernstig ongewenst voorval (geen relatie tot product).

Degene die het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen uitvoert, rapporteert alle SAE’s met uitzondering van de SAE’s waarover volgens het protocol geen onmiddellijke rapportage is vereist, onmiddellijk aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht. De onmiddellijke rapportage wordt gevolgd door gedetailleerde schriftelijke rapporten, waarin de proefpersonen met een codenummer worden aangeduid.

Voor het overzicht van welke SAE’s moeten worden gemeld bij de METC van het MST, wordt u verwezen naar de website.

SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

Vermoeden van een onverwachte ernstige bijwerking van geneesmiddelen (relatie tot product)

Onverwacht; nog niet eerder beschreven in productinformatie.

Alleen SUSARs moeten standaard worden gemeld aan de METC. In de toekomst is het de bedoeling om bijwerkingen (SUSAR) eveneens via de webportal te melden.

Alle studie gerelateerde SUSARs moeten versneld gemeld worden (zo spoedig mogelijk en uiterlijk binnen 7 dagen als ze tot de dood leiden en anders wederom zo spoedig mogelijk en uiterlijk binnen 15 dagen). SUSARs met hetzelfde geneesmiddel maar in een ander onderzoek, die van invloed zijn op de veiligheid van de proefpersonen die deelnemen aan onderzoek dat de VCMO beoordeeld heeft; moeten eenmaal per half jaar in een line-listing van die SUSARs worden ingediend bij de METC.

Wanneer echter deze SUSARs directe gevolgen hebben voor de veiligheid van proefpersoon, moeten ze eveneens versneld worden gerapporteerd.

Annual Safety Report

Tijdens de gehele duur van het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen verstrekt degene die het onderzoek verricht, eenmaal per jaar een lijst van alle vermoedens van ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen voor onderzoek, die zich in dat jaar hebben voorgedaan en een rapport betreffende de veiligheid van de proefpersonen. Dit wordt veelal een ‘annual safety report’ genoemd. Dit dient gerapporteerd te worden aan het College (draagt zorg voor de invoering van SUSAR’s in de Europese databank), centrale commissie en bevoegde instanties andere lidstaten.

Rapportage en melding beëindiging studie

Als einddatum van een studie wordt de datum gehanteerd van de laatste visite van de laatste patiënt. De verrichter is verantwoordelijk voor een rapportage binnen 90 dagen na einde van de studie aan de betreffende METC. Bij voortijdig beëindiging is de onderzoeker verplicht om binnen 15 dagen te rapporteren onder opgaaf van redenen.

Openbaarmaking onderzoek voor wetenschappelijke tijdschriften

Het online ABR-formulier is ook aangepast aan de eisen van de redacteuren van enkele vooraanstaande biomedische tijdschriften. De CCMO is in overleg met de redacteuren met als doel dat de openbaarmaking van de zogenaamde ’20 items’ via de CCMO-website door de redacteuren geaccepteerd wordt voor peer review van het manuscript dat u ter publicatie bij deze tijdschriften aanbiedt. Tot die tijd adviseer ik uw onderzoek tevens aan te melden bij de openbare trialregister die door de redacteuren zijn geaccepteerd (bv www.trialregister.nl/trialreg/index.asp).

Overgangsregeling beoordeling
Onderzoek ingediend vóór 1 maart 2006 betekent beoordeling volgens oude regime, ook als de beoordeling doorloopt na 1 maart. Er hoeft geen verklaring van geen bezwaar van de Bevoegde Instantie (Competent Authority) te worden verkregen.
Onderzoek ingediend op of na 1 maart 2006 betekent beoordeling volgens nieuwe regime, dus inclusief IMPD en inclusief bevoegde instantie (datum indiening = datum ontvangst door de METC).

Vanaf 1 maart 2006 moeten voor alle lopende studies (dus ook studies aangemeld voor 1 maart 2006) (eind)rapportages en bijwerkingen volgens het nieuwe regime worden gemeld.

Amendementen

Vanaf 1 maart 2006 geldt voor geneesmiddelenonderzoek dat alleen in Nederland wordt verricht dat amendementen mogen worden ingediend conform de regels zoals deze golden voor 1 maart 2006, zoals ook in de Instruction Manual staat beschreven.
Voor geneesmiddelenstudies die in meerdere EU-landen worden verricht geldt vanaf 1 maart 2006 dat amendementen conform de nieuwe regels moeten worden ingediend. Tevens moeten alle deelnemende lidstaten ook over deze amendementen worden geïnformeerd, ook uit oogpunt van veiligheid van de proefpersoon.

Nieuwe Checklisten

Op de website vindt u nieuwe checklisten die u kunt gebruiken voor het indienen van een studie vanaf 1 maart 2006. De website dient regelmatig geraadpleegd te worden, aangezien we verwachten dat door de nieuwe richtlijn de komende tijd de nodige veranderingen zullen plaatsvinden. Gebruik dus de meest recente formulieren en checklisten. Let op datum en versienummer.