home home  printversie printversie home neurochirurgie > onderzoek > n.phenicusstimulatie bij als

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

1

Nervus Frenicusstimulatie :een alternatief voor ademhalingsondersteuning bij ALS?

Samenvatting

Amyotrofe laterale sclerose (ALS) is een progressieve neurodegeneratieve ziekte waarbij, door het afsterven van de motorneuronen, spieratrofie optreedt. Dit proces start bij enkele spieren maar breidt zich langzaam uit tot uiteindelijk alle vrijwillige spieren aangedaan zijn. De ademhalingsspieren worden uiteindelijk ook aangedaan, wat de belangrijkste doodsoorzaak voor ALS patiënten vormt. De huidige mogelijkheden om ademhalingsondersteuning aan ALS patiënten te bieden zijn er drie. De klinisch meest geaccepteerde behandeling is de non-invasieve beademingsvorm bi-level positive airway pressure (BiPaP). In een later stadium wordt eventueel de invasieve beademing tracheostomy and mechanical ventilation (TMV) toegepast. Een nieuwere mogelijkheid is het diaphragm pacing system (DPS), waarbij elektroden in de buurt van de motorpunten van het diafragma geplaatst worden. In dit onderzoek is onderzocht in hoeverre nervus phrenicus stimulatie (NPS) een alternatief is voor de huidige vormen van ademhalingsondersteuning bij ALS patiënten. Er is bekeken in hoeverre NPS mogelijk is bij ALS patiënten en wat de best haalbare stimulator is om deze stimulatie toe te passen. Vervolgens is deze stimulator op de punten van effectiviteit, patiëntvriendelijkheid, veiligheid, kosten en ethiek vergeleken met de huidige mogelijkheden van ademhalingsondersteuning.

Resultaten

NPS is mogelijk bij ALS patiënten indien een zenuw niet te ver gedegenereerd is. Het is mogelijk een volledig implanteerbare bilaterale stimulator te maken, waarbij de elektroden cervicaal geplaatst worden. Het is voor een patiënt mogelijk de instellingen aan te passen van rust naar actief. Vergeleken met de huidige mogelijkheden voor ademhalingsondersteuning biedt NPS een voordeel op het gebied van patiëntvriendelijkheid. Echter is de overleving bij TMV groter en lijkt ook BiPaP de overleving te vergroten. Afhankelijk van de ontwikkeling van ALS zal NPS een goede kunnen optie zijn, in andere gevallen is BiPaP beter.ExperimentEr is onderzocht in hoeverre unilaterale magnetische stimulatie (UMS) van de nervus phrenicus met het meten van een compound muscle action potential of the diaphragm (CMAPdi) en een ademteug een geschikte diagnostische test is om de functionaliteit van de nervus phrenicus te evalueren. Er is bij tien gezonde proefpersonen op 50% links UMS gestimuleerd, waarbij de amplitude en latentie van de CMAPdi, van twee elektrodeparen, en het volume van de teug gemeten zijn. Bij vier proefpersonen is er een teug opgewekt van gemiddeld 0.18 L, en een goede CMAPdi gemeten. Bij nog drie andere proefpersonen is er geen teug opgewekt maar wel een goede CMAPdi gemeten. Slechts één proefpersoon zat buiten de normaalwaarden van de latentietijd, gesteld op 6-8 ms. In de amplitude is veel meer variatie gevonden. Dit experiment suggereert dat UMS met het meten van de CMAPdi en spirometrie geen geschikte diagnostische test is omdat de test onvoldoende sensitief en betrouwbaar is bevonden.

Voorwoord

Bij deze presenteren wij het verslag van onze bacheloreindopdracht over nervus phrenicus stimulatie. Wij willen graag iedereen bedanken die bij heeft gedragen aan de totstandkoming van het huidige eindproduct. In het bijzonder bedanken wij onze begeleiders, Ir. C. de Vos, technologisch begeleider en klinisch fysicus in het Medisch Spectrum Twente te Enschede, en Drs. M. Lenders, klinisch begeleider en neurochirurg in het Medisch Spectrum Twente te Enschede. Daarnaast willen wij ook prof. dr. ir. M. van Putten bedanken voor zijn bijdrage aan het experiment en het beoordelen van de elektromyografieën. Wij willen ook onze tutor, E. ter Braack, zesdejaars studente Technische Geneeskunde, bedanken voor de begeleiding van het groepsproces en haar goede raad. Wij willen de proefpersonen die vrijwillig deelgenomen hebben aan ons experiment eveneens hartelijk danken. Ook willen we de externe contacten, waaronder een geïnterviewde patiënt, dr. Schelhaas, neuroloog aan het UMC St. Radboud te Nijmegen en expert op het gebied van amyotrofe laterale sclerose, prof. dr. Zwarts, hoofd klinische neurofysiologie aan het UMC St. Radboud te Nijmegen, en diverse fabrikanten van magnetische stimulatie apparatuur en nervus phrenicus stimulatoren, bijzonder danken voor hun tijd en hulp bij het vergaren van informatie. Het ECTM willen we verder bedanken voor het uitlenen van meetapparatuur. Wij willen het Medisch Spectrum Twente bedanken voor hun begeleiding en het ter beschikking stellen van alle faciliteiten. Als laatst willen wij Technische Geneeskunde bedanken voor het mogelijk maken van deze enorm interessante, leerzame en leuke ervaring.

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

3

Inhoudsopgave

VOORWOORD 3

INHOUDSOPGAVE 4

0. INLEIDING 7

0.1 HOOFDDOEL 7

0.2 BELANGEN 7

0.3 PROBLEEMSTELLING EN DEELVRAGEN 7

1. HET ADEMHALINGSSYSTEEM 9

1.1 EEN COMPLEX SUBSYSTEEM 9

1.2 ADEMHALING IN RUST EN ACTIVITEIT 10

1.3 DE AANSTURING VAN DE ADEMHALING 10

1.4 DIAFRAGMA EN DE NERVUS PHRENICUS 11

1.5 CONCLUSIE 12

2. AMYOTROFE LATERALE SCLEROSE 13

2.1 ALGEMEEN 13

2.1. 1Vormen van ALS 13

2.1.2 Diagnostiek 14

2.2 EFFECTEN VAN ALS OP DE ZENUWEN 14

2.2.1 Pathogenese 15

2.2.2 Histopathologie 16

2.3 DE RESPIRATOIRE EFFECTEN VAN ALS 16

2.3. 1Respiratoire klachten 16

2.3.2 Mechanisme 17

2.3.3 Klinische kenmerken 17

2.24 CONCLUSIE 18

3. HUIDIGE VORMEN VAN ADEMHALINGSONDERSTEUNING 19

3.1 FYSIOTHERAPIE 19

-

3.2 NONINVASIEVE BEADEMING 19

3.4 INVASIEVE BEADEMING (TMV) 20

3.5 DIAFRAGMA PACING 21

3.6 CONCLUSIE 22

4. NERVUS PHRENICUS STIMULATIE 23

4.1 ZENUWSTIMULATIE 23

4.1.1 Magnetische stimulatie 23

4.1.2 Elektrische stimulatie 24

4.1.3 Parameters van zenuwstimulatie 24

4.2 TOEPASSINGEN ZENUWSTIMULATIE 25

4.3 ELEKTRISCHE NERVUS PHRENICUS STIMULATIE 26

4.3.1 Ontwikkeling van de stimulator 26

4.3.2 Toepassingen

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

4

4.3.3 Beschikbare stimulatoren 27

4.3.4 Implantatie van de stimulator 29

4.3.5 Effecten van nervus phrenicus stimulatie 29

4.4 CONCLUSIE 30

5. HET EXPERIMENT 31

5.1 INLEIDING 31

5.2 OPZET 31

5.3 RESULTATEN 31

5.3.1 Pneumotach 32

5.3.2 EMG 33

5.3.3 Combinatie35

5.4 ANALYSE 36

5.5 DISCUSSIE 37

5.5.1 Algemene oorzaken. 37

5.5.2 Spirometrie 37

5.5 3 EMG 38

6. NERVUS PHRENICUS STIMULATIE IN ALS 41

6.1 NEURODEGENERATIE EN STIMULATIE 41

6.2 MOGELIJKE NEVENEFFECTEN 43

6.3 DE ROL VAN VOORONDERZOEK 44

6.4 DE EISEN AAN EEN INTERNE STIMULATOR 45

6.5 CONCLUSIE 48

7. VERGELIJKING TUSSEN DE VORMEN VAN ADEMHALINGSONDERSTEUNING 50

7.1 EFFECTIVITEIT 50

7.2 PATIËNTVRIENDELIJKHEID 50

7.3 VEILIGHEID 51

7.4 KOSTEN 51

7.5 ETHISCHE KWESTIES 51

7.6 CONCLUSIE 52

8. DISCUSSIE 53

8.1 AMYOTROFE LATERALE SCLEROSE 53

8.1.1 Ziektemechanisme 53

8.1.2 Respiratoir falen 53

8.2 STIMULATIE 54

8.3 STIMULATOREN 54

8.3.1 Nervus phrenicus stimulatie 54

8.3.2 Diafragma pacing systeem 55

8.4 OVERIGE DISCUSSIEPUNTEN 55

8.5 ONDERZOEKSMOGELIJKHEDEN 56

9. CONCLUSIE 57

10. AANBEVELINGEN 59

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

5

LITERATUUR 60

AFKORTINGEN 67

BEGRIPPENLIJST 68

OVERZICHT BIJLAGEN 71

BIJLAGE 1. BESCHADIGINGSMECHANISMEN IN ALS 72

BIJLAGE 2. IMPLANT ATIE VAN HET DPS 73

BIJLAGE 3. ANDERE T OEPASSINGEN VAN ZENUWSTIMULATIE 74

BIJLAGE 4. CERVICALE EN THORACALE PLAATSING VAN EEN NPS 75

BIJLAGE 5. PARAFRASERING VAN HET INTERVIEW MET EEN ALS PATIËNT 76

BIJLAGE 6. PARAFRASERING INTERVIEW MET DR. SCHELHAAS EN PROF. DR. ZWARTS 78

BIJLAGE 7. LEVENSDUUR BATTERIJ 80

BIJLAGE 8. VERANTWOORDING 81

BIJLAGE 9. INFORMED CONSENT 83

BIJLAGE 10. STAPPENPLAN ONDERZOEK 84

BIJLAGE 11. RESULTATEN PNEUMOTACH 88

BIJLAGE 12. RESULTATEN EMG 91

BIJLAGE 13. INVLOED VAN BEPAALDE FACTOREN OP DE GESTIMULEERDE ADEMTEUG 92

BIJLAGE 14. INVLOED VAN DE PNEUMOTACH OP DE EMG METING. 93

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

6

0.

Inleiding

Amyotrofe late rale sclerose (ALS) is een zeldzame en ernstige neurodegeneratieve aandoening waarbij de motorzenuwen in relatief hoog tempo degenereren. De m eest frequente doodsoorzaak is verstikking ten gevolge van verlamming van de ademhalingszenuwen, waaronder de nervus phrenicus. De nervus phrenicus is de zenuw die het diafragma, een belangrijke spier bij de ademhaling, innerveert. Vanuit de kliniek is er op dit moment nog geen behandeling voor zenuwdegeneratie. Ook voor het behandelen van de respiratoire insufficiëntie, ontstaandoor degeneratie van de ademhalingszenuwen, is nog geen optimale behandeling. Bestaande vormen van ademhalingsondersteuning, zoals non- en invasieve beademing en directe stimulatie van het diafragma, lijken de overleving met enkele maanden tot jaren te vergroten, maar er kleven bezwaren aan (Wijesekera 2009). Al lange tijd bestaat er in de wetenschap interesse in zenuwstimulatie. Vooral de laatste jaren is veel kennis opgedaan op dit gebied. Het stimuleren van de nervus vagus bij pharmacoresistente refractieve epilepsie is inmiddels een veilige en effectieve behandeling geworden (Mapstone 2008). Ook op het terrein van stimulatie van de nervus phrenicus vindt er al onderzoek plaats naar mogelijke toepassingen. Inmiddels zijn meerdere patiënten met een hoge dwarslaesie of chronische hypoventilatie geholpen met een interne stimulator (Taira 2003). Over de effecten van zenuwstimulatie, toegepast bij ALS patiënten, is echter nog weinig bekend.

0.0

Hoofddoel

Het hoofddoel van het onderzoek is het beoordelen van interne elektrische stimulatie van de nervus phrenicus als een alternatief voor bestaande ademhalingsondersteuning aan ALS patiënten met respiratoire insufficiëntie. Hieraan liggen verschillende belangen ten grondslag.

0.1

Belangen

Door de degeneratie van motorneuronen zullen uiteindelijk hele zenuwen verlammen, waardoor spieren niet meer aangestuurd kunnen worden. Doordat het ziekteproces zelf niet te behandelen is, bestaat behandeling enkel uit het behandelen van symptomen. Dit impliceert dat de behandeling vooral gericht zal zijn op het behouden van een zo hoog mogelijke kwaliteit van leven. Het is daarom voor de patiënt van groot belang om een zo patiëntvriendelijk mogelijke behandeling te krijgen. De ademhaling is een van de eerste levensbehoeften van ieder mens. Bij het ontstaan van respiratoire insufficiëntie is een effectieve ademhalingsondersteuning de basis om te kunnen overleven. De functionaliteit van de behandeling speelt dan ook een belangrijke rol. Bij enkele bestaande vormen van ademhalingsondersteuning dient de patiënt beademd te worden, in het ziekenhuis of thuis. Door de beademing gaat de zelfstandigheid van een patiënt vaak achteruit en er is extra verzorging nodig. Dit maakt dat beademing geen goedkope oplossing is. Omdat andere vormen van ademhalingsondersteuning niet optimaal zijn, is er vanuit de kliniek vraag naar een alternatieve functionele behandeling, zoals een interne stimulator die gemakkelijk te implanteren valt en minder complicaties oplevert.

0.2

Probleemstelling en deelvragen

De volgende probleemstelling is, op basis van het voorgaande, geformuleerd: Kan interne elektrische stimulatie van de nervus phrenicus een alternatief bieden voor bestaande ademhalingsondersteuning aan amyotrofe latera le sclerose patiënten met respiratoire insufficiëntie?

Om deze probleemstelling te kunnen beantwoorden moet er eerst een uitgebreide literatuurstudie gedaan worden naar het ademhalingssysteem, ALS en de huidige mogelijkheden van ademhalingsondersteuning. Daarnaast wordt ook onderzocht in hoeverre nervus phrenicus stimulatie ademhalingsondersteuning kan bieden. Dit wordt gedaan aan de hand van de volgende deelvragen:

1. Hoe functioneert het ademhalingssysteem en wat is hierin de rol van nervus phrenicus?

2. Wat is ALS en welke gevolgen heeft deze aandoening voor het ademhalingssysteem?

3. Wat zijn de huidige mogelijkheden voor ademhalingsondersteuning bij ALS patiënten?

4. Kan nervus phrenicus stimulatie ademhalingsondersteuning bieden?

Omdat bij ALS de zenuwen degenereren is het, in het kader van zenuwstimulatie, belangrijk om van te voren de zenuwfunctie te kunnen testen. Het testen van de zenuwfunctie kan door deze magnetisch of elektrisch te stimuleren en zo te activeren. Hierbij kan worden bepaald in hoeverre de nervus phrenicus het diafragma nog functioneel aanstuurt. Ideaal zou het zijn om tijdens dit onderzoek ook een resulterende teug aan te tonen. Op basis van deze resultaten zou wellicht bepaald kunnen worden in hoeverre een ALS patiënt in aanmerking komt voor zenuwstimulatie. Hieruit vloeit een voorstel voor een experiment voort met het volgende doel: Het vaststellen of met externe magnetische stimulatie van de nervus phrenicus een ademteug opgewekt kan worden, waarbij wordt gekeken of dit experiment als een diagnostische test gebruikt kan worden. Met het resultaat van het literatuuronderzoek en het experiment kan vervolgens bepaald worden in hoeverre nervus phrenicus stimulatie een optie is voor ALS patiënten en onder welke voorwaarden. Als dit eenmaal bepaald is, kan de vergelijking met de andere vormen van ademhalingsondersteuning gemaakt worden. Dit gebeurt aan de hand van de volgende deelvragen:

5. Hoe kan nervus phrenicus stimulatie toegepast worden voor ademhalingsondersteuning bij ALS patiënten?

6. Hoe verhoudt ademhalingsondersteuning door nervus phrenicus stimulatie zich tot de andere vormen van

ademhalingsondersteuning bij ALS patiënten?

Met al deze resultaten kan uiteindelijk de probleemstelling beantwoord worden.

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

8

1.

Het ademhalingssysteem

Om de functionering van he t ademhalingssysteem te onderzoeken moeten er een aantal aspecten onderzocht worden. Natuurlijk is de functie van ademhaling voor het lichaam belangrijk. Maar in dit onderzoek speelt vooral het mechanisme waardoor de lucht in en uit de longen stroomt een belangrijke rol. Daarom wordt beantwoord hoe dit gebeurt en welke spieren hieraan bijdragen. Hoe de hersenen en zenuwen zorgen voor de aansturing van deze spieren zorgen zal daarn uitgediept worden. Hierbij wordt extra aandacht aan de nervus phrenicus besteed.

1.1

Een complex subsysteem

Het menselijk lichaam is een complex systeem dat opgebouwd is uit vele subsystemen. Een belangrijk subsysteem voor het functioneren van de mens is het ademhalingssysteem met haar twee longen. De rechterlong bestaat uit drie longlobben en bevat 55% van de totale longmassa en -functie. De linkerlong bestaat uit twee lobben en bevat 45% van de totale longmassa en -functie. Het ademhalingssysteem is opgebouwd uit de anatomisch dode ruimte en het respiratoire deel. De anatomisch dode ruimte bestaat uit de neusholte, nasopharynx, larynx, trachea, bronchi, bronchioli en de bronchioli terminalis. Het respiratoire deel bestaat uit de bronchioli respiratori, ductus alveolaris, sacculi alveolaris en de alveoli (Moore a, Boron b, d). De anatomisch dode ruimte zorgt voor het geleiden van lucht. Het respiratoire deel heeft als voornaamste functie het uitwisselen van gassen door middel van diffusie. Rondom de bronchiolen en alveoli ligt een compact netwerk van capillaire arteriën en venen. Dez e pulmonaire capillairen spelen een belangrijke rol bij het transport van O2 en CO2 (Boron a, b, j) De gaswisseling in het respiratoire deel vindt plaats tussen de pulmonaire capillairen en alveoli Hierbij zal O2 richting de pulmonaire capillairen diffunderen om verbruikt te worden in de weefsels De CO2 zal richting de alveoli diffunderen om Door het CO2-transport worden zuren uitgescheiden. vervolgens via de longen het lichaam te verlaten (Boron b, k). Zo speelt het ademhalingssysteem een essentiële rol bij het in stand houden van de zuur-base balans van het lichaam (Boron i).De longen bevinden zich in de thoraxkooi die gevormd wordt door de ribben, het sternum, het costale kraakbe en en de wervels T1 tot en met T12. Binnenin deze kooi hebben de longen de neiging om te collaberen vanwege hun elastisch terugtrekvermogen, ook wel de ‘elastic recoil’ genoemd (Boron c, Gregory 2007). De thoraxwand heeft daarentegen een elastic recoil die tegengesteld is aan die van de longen en zo de thoraxkooi naar buiten trekt. Deze twee tegengestelde krachten zorgen voor een evenwicht tussen de longen en de thoraxwand. De interactie tussen de longen en de thoraxwand bestaat niet uit een directe aanhechting maar wordt veroorzaakt door een negatieve intrapleurale druk die in de intrapleurale ruimte heerst. De negatieve druk zorgt ervoor dat de longen niet zullen collaberen en houdt het longvolume in stand. Iedere verandering in de balans tussen deze elastische recoils zorgt voor een verandering in longvolume. Tijdens inspiratie zijn het de inspiratiespieren die de thoraxruimte doen toenemen. De elastic recoil van de thoraxwand zal hierdoor groter worden waardoor de intrapleurale druk negatiever wordt. De longen zullen hierdoor uitzetten waardoor lucht de longen binnen gezogen wordt. Gedurende e xpiratie zal de elastic recoil van de longen toenemen en zal de intrapleurale druk positief worden. De thoraxruimte wordt kleiner en het longvolume zal dalen. Zodra de longen krimpen zal de intrapleurale druk weer negatiever worden tot er een nieuw evenwicht bereikt wordt. Vanaf dit punt zal er weer een inademing plaats kunnen vinden (Boron c, e, Gregory 2007). Gedurende de ademhaling in rust of tijdens activiteit zullen verschillende spieren contraheren waardoor de recoils van de longen en de thoraxwand kleiner of groter zullen worden. Een verandering in het evenwicht tussen de longen en de thoraxwand zorgt dus voor een drukverandering met een volumeverandering van de longen tot gevolg (Boron c)

1.2

Ademhaling in rust en activiteit

De inademing in rust wordt geregeld door het diafragma en vele externe intercostaalspieren. Deze spieren worden gezamenlijk ook wel de primaire inspiratiespieren genoemd. Als het diafragma, geïnnerveerd door de nervus phrenicus, contraheert zal de rostrale-caudale diameter van de thoraxruimte toenemen. Het diafragma zal hierbij ongeveer één centimeter richting het abdomen bewegen. De externe intercostaalspieren zorgen ervoor dat de ribkooi en de weefsels tussen de ribben aanspannen zodat deze een betere weerstand kunnen bieden aan de negatieve intrapleurale druk. Daarnaast zorgen de externe intercostaalspieren ervoor dat de tweede tot en met dertiende rib omhoog en naar buiten zullen roteren waardoor de diameter van de thorax zal toenemen. De externe intercostaalspieren worden geïnnerveerd door de nervi intercostales, die ontspringen uit de thoracale wortels T1-T12 van het centrale zenuwstelsel (CZS). Een uitademing in rust vindt plaats als de primaire inspiratiespieren relaxeren. De longen en luchtwegen hebben na een rustige inspiratie genoeg energie opgeslagen in hun elastic recoil om het lichaam van een rustige expiratie te voorzien. Er zijn geen primaire expiratiespieren. Gedurende activiteit vindt er een geforceerde inspiratie plaats door gebruik te maken van secundaire inspiratiespieren die de primaire inspiratiespieren ondersteunen. De secundaire inspiratiespieren worden geïnnerveerd door de hersenzenuwen VII, IX, X, XI en XII. Deze spieren zijn de musculus scalenus, de musculus sternocleidomastoideus, de nek- en rugspieren en de bovenste luchtwegspieren. Een geforceerde expiratie wordt veroorzaakt door de secundaire expiratiespieren. Deze spieren zijn de musculi abdominalis, de interne inter- costaalspieren en de nek- en rugspieren.

1.3 De aansturing van de ademhaling

De spieren van het ademhalingssysteem worden vanuit het centrale zenuwstelsel ritmisch en automatisch aangestuurd via de neuronen in de twee zogeheten central pattern generators (CPG’s) in de medulla Elk van de ademhalingsspieren is actief op verschillende momenten van de respiratoire cyclus. De hersenen kunnen deze timing veranderen, afhankelijk van de condities va n het lichaam op dat moment. Het ritme wordt afgestemd met behulp van de sensorische informatie van verscheidene receptoren in het lichaam. Deze veranderingen betreffen veranderingen in het metabolisme, mechanische condities als postuurveranderingen en nie t-ventilatoire gedragingen als eten en praten. Een metabolische verandering wordt opgemerkt door de perifere en centrale chemoreceptoren die de pO2, pCO2 en de pH in het bloed meten (Boron g) De receptoren geven hun sensorische informatie door aan de medulla die deze informatie verwerkt. Daarnaast verschaffen mechano- en chemoreceptoren in de longen en luchtwegen ook sensorische informatie over de druk, irritaties of chemicaliën (Boron h). Receptoren die zich in gewrichten bevinden bepalen de mate van activiteit. De niet-respiratoire kernen in de hersenstam en de pons hebben ook een interactie met het respiratoire controle centrum. De pons bevat de apneutische centra die apneusis veroorzaken en de pneumotaxische centra die een gecoördineerde ademhaling stimuleren. Al deze informatie wordt samen met de overige sensorische informatie geïntegreerd in de medulla, waarna de medulla het respiratoire ritme bepaalt (Boron e). Naast automatisch en ritmisch ademhalen kan er ook vrijwillig en bewust worden gerespireerd. Dit verloopt via de centra in de pariëtale cortex van de hersenen. De impulsen afkomstig van de medulla of de pariëtale cortex in de richting van de ademhalingsspieren zullen voortgeleid worden via de voorhoorncellen van het ruggenmerg. De uitlopers van deze voorhoorncellen, of lage motorneuronen, zullen vanaf daar de zenuwen vormen die de spieren zullen aansturen (Gregory 2007). In figuur

1.1

is een schematische weergave van de aansturing van de ademhaling weergegeven.

Bepaalde neuronen in de medulla, de pons en in andere regio’s van de hersenstam genereren meer actiepotentialen tijdens specifieke delen van de ademhalingscyclus. Dit zijn de respiratoir gerelateerde neuronen. In de medulla betreft dit de ventrale en dorsale respiratoire groepen (Gregory 2007, Spyer 2009) en in de pons de rostrale- en caudale respiratoire groepen die corresponderen met de apneustische- en pneumotaxische centra (Boron f). De respiratoir gerelateerde neuronen kunnen inter-, pre-motor- of motorneuronen zijn. Deze hoge motorneuronen schakelen in het ruggenmerg met phrenische voorhoorncellen. De axonen van deze voorhoorncellen vormen de nervus phrenicus en innerveren het diafragma. Gedurende activiteit zal de amplitude en frequentie van de signalen van de nervus phrenicus toenemen waardoor het diafragma grotere uitslagen zal maken in een hoger tempo. De amplitude en frequentie van stimulatie van zenuwen die naar de secundaire inspiratoire en expiratoire spieren leiden zullen daarbij ook toenemen (Boron e).

1.4

Diafragma en de nervus phrenicus

Het diafragma heeft een belangrijk aandeel in het genereren van een inademing en speelt de grootste rol bij het vergroten van de thoraxruimte (Gregory 2007). Het diafragma is verantwoordelijk voor 55-60% van het gecreëerde teugvolume tijdens een ademhaling (Lin 2007). Het diafragma wordt enkel geïnnerveerd door de linker en De linker nervus phrenicus innerveert de linker diafragmahelft en de rechter nervusphrenicus innerveert de rechter diafragmahelft. De nervus phrenicus is hiermee de belangrijkste ademhalingszenuw en bevat zowel motorische, als sensorische en sympathische zenuwvezels. De sensorische vezels van de nervus phrenicus bevatten informatie van de mediastinale pleura, diafragmatische pleura en het pericardium (Moore b, c, h). De nervus phrenicus is dus een samengestelde zenuw en stamt af van de drie cervicale wortels C3 tot en met C5. De cervicale wortel met de voornaamste rol is C4. De zenuw wordt één geheel als hij superior aan de laterale kant van de anterior musculus scalenus loopt, op het niveau van het thyroid kraakbeen. De zenuw daalt schuin af samen met de vena jugularis interna over de anterior musculus scalenus, naar de pre -vertebrale laag van de diepe cervicale fascia en de horizontaal liggende arteria transversa cervicix, en arteria transversa suprascapularis (Moore f, Agur b). De linker nervus phrenicus kruist voorlangs met het eerste deel van de arteria subclavia. De rechter nervus phrenicus ligt op de anterior musculus scalenus en kruist voorlangs het tweede deel van de arteria subclavia. Beide zenuwen lopen op het mome nt dat ze de thorax binnentreden achter de vena subclavia door en voor de arteria thoracica interna langs (Moore d, f, g, h). Bij het binnentreden van het mediastinum lopen beide zenuwen tussen de arteria subclavia en de oorsprong van de vena brachiocephalica door. De rechter nervus phrenicus loopt langs de rechterkant van de vena brachiocephalica, de superior vena cava en pericardium van het rechter atrium en over de voorkant van de rechterlong heen (Agur a). De zenuw daalt langs de rechter kant van de vena cava inferior richting het diafragma waar deze vlak naast de cavale opening het diafragma binnen treedt. De linker nervus phrenicus daalt tussen de linker arteria subclavia en linker arteria carotis communis door. De zenuw kruist de linkerkant van de voorkant van de aortaboog richting de nervus vagus en gaat over de vena intercostalis superior heen. Vanaf daar daalt de zenuw via de voorkant van de linkerlong en loopt deze langs het fibreuze pericardium van het linkeratrium en -ventrikel van het hart waarna hij het diafragma binnentreedt, zie figuur 1.2 (Moore e).

Een anatomisch verschil rondom de nervus phrenicus, dat zich bij ruim 50% van de mensen voordoet, is de aanwezigheid van nervi phrenici accessorius. De nervi phreni accessorius, waarvan de oorsprongen in C6-C7 liggen, zijn gezamenlijk ongeveer een kwart van de grootte van de nervus phrenicus en zijn aftakkingen die van verschillende zenuwen afkomstig kunnen zijn. In ongeveer 46% van de gevallen is het één bundel en een aftakking van de zenuw die naar de musculus subclavius loopt. Indien de nervi phrenici accessorius aanwezig zijn liggen deze lateraal naast de nervus phrenicus en dalen ze meestal achterlangs met de vena subclavia omlaag. Uiteindelijk voegen de zenuwtakjes zich bij de nervus phrenicus samen in de buurt van de eerste rib waarna ze als één gehele zenuw richting het diafragma gaan (Moore f, Nayak 2008, Loukas 2006, Larkin 1889).

1.5 Conclusie

Het ademhalingssysteem is een belangrijk subsysteem in het menselijk lichaam. De longen spelen in dit systeem een centrale rol. Deze faciliteren de gasuitwisseling tussen het bloed en de lucht. Door drukveranderingen in de intrapleurale ruimte, veroorzaakt door activiteit van ademhalingsspieren, wordt de lucht in de longen continu ververst. Het diafragma is de belangrijkste ademhalingsspier en heeft het grootste aandeel in een rustige ademhaling. Het diafragma wordt geïnnerveerd door de linker en rechter nervus phrenicus, waarvan de aftakkingen afstammen van de cervicale wortels van C3 tot en met C5. Deze aftakkingen komen al snel samen om één zenuw te vormen, zowel links als rechts. Vervolgens lopen de zenuwtakken via de hals de borstruimte in om uiteindelijk bij het diafragma te eindigen. De nervi phrenici worden aangestuurd door de CPG’s in de medulla die de aansturing afstemmen aan de hand van veel verschillende factoren. Er vindt schakeling plaats in het ruggenmerg. In de hals liggen de nervi phrenici nog vrij dicht aan de oppervlakte, verderop zijn ze moeilijker bereikbaar. Bij 50% van de mensen zijn er nervi phrenici accessorius. Deze voegen zich later bij de nervus phrenicus, ter hoogte van de 1 intercostaalruimte. Pas dan is de zenuw helemaal compleet.

2. Amyotrofe Laterale Sclerose

Bij het bestuderen van de ziekte ALS wordt allereerst de epidemiologie bekeken. Daarna wordt er onderscheid tussen verschillende tussen verscheidene vormen van ALS gemaakt en wordt gekeken naar de ziektemechanismen. De conclusies hiervan kunnen worden doorgetrokken naar het ademhalingssysteem, waarbij ook de gevolgen beschreven worden.

2.1 Algemeen

Amyotrofe Laterale Sclerose (ALS) is een degeneratieve neurologische aandoening en staat ook wel bekend als de ziekte van Lou Gehrig of Motor Neuron Disease (MND). Het is een progressieve ziekte die zorgt voor verlamming en uiteindelijk de dood tot gevolg heeft (Lechtzin 2002). Bij deze aandoening worden de hoge en lage motorneuronen aangedaan (Lechtzin 2006). Door degeneratie van de voorhoorncellen worden spieren niet meer geïnnerveerd. Als gevolg daarvan treedt zwakte van de aangedane spier op en zijn kleine onvrijwillige spiersamentrekkingen, ook wel fasciculaties genaamd, zichtbaar. Deze spierz wakte en fasciculaties samen wordt ook wel spieratrofie genoem d. Dit verklaart de term ‘amyotroof’ De term ‘laterale sclerose’ geeft aan dat laterale zenuwkanalen verharden als gevolg van het ontstaan van verlittekening in de gedegenereerde motorneuronen (Wijesekera 2009). De incidentie van ALS is gemiddeld 1.89 per 100.000 per jaar. De prevalentie bedraagt gemiddeld 5.2 per 100.000 per jaar (Wije sekera 2009). Verreweg de meeste gevallen (90-95%) van ALS zijn sporadische gevallen (SALS), waarbij geen directe oorzaak aan te wijzen is. De aanvang van de sporadische variant van ALS ligt tussen de 55 en 65 jaar (Wijesekera 2009). ALS heeft in ongeveer tien procent van de gevallen een familiaire achtergrond (Rowland 2001). Dez e familiaire vorm van ALS (FALS) erft meestal mendeliaans over en is in de meeste gevallen autosomaal dominant met een hoge penetrantie (Wijsekera 2009). De overerving kan ook recessief of X-gebonden plaatsvinden. De aanvang van de ziekte ligt ongeveer 10 jaar later dan die van sporadische ALS. Mensen met de familiaire vorm van ALS hebben een kortere levensverwachting dan mensen met de sporadische variant (Wijesekera 2009). Op basis van klinische en pathologische criteria is het niet mogelijk om een verschil te maken tussen FALS en SALS (Rowland 2001). Verschillen tussen de beide vormen zijn terug te vinden in de symptomen, de leeftijd waarop de ziekte opkomt en de duur van de ziekte (Cozzolino 2008).

2.1.1 Vormen van ALS

Behalve op basis van oorzaak, worden de patiënten met ALS voornamelijk ingedeeld op basis van de regio waar de klachten begonnen zijn. Er zijn twee hoofdgroepen aan te wijzen.

Limb-onset

Bij ongeveer tweederde van de patiënten met ALS beginnen de klachten in de ledematen. Deze symptomen zijn gerelateerd aan focale spierzwakte. Sommige patiënten merken dat het volume van bepaalde spieren afneemt voordat ze last hebben van spierzwakte terwijl andere patiënten zich presenteren met spastische verlamming van en deel van de benen of armen. Patiënten lopen vaak maanden of soms zelfs jaren rond met de eerste tekenen van ALS, zoals fasciculatie s of kramp. De symptomen kunnen zowel distaal als proximaal in de ledematen beginnen. In de bovenste extremiteit zijn vaak de spieren van de handen, onderarmen en schouders aangedaan. Deze vorm heet ook wel cervicale limb-onset ALS omdat de oorsprong van de klachten cervicaal ligt (Mitchell 2007). In de benen zijn eerst de spieren van de proximale dij en de voet betrokken (Wijesekera 2009). Deze vorm heet ook wel lumbale limb-onset ALS (Mitchell 2007).

13

De spierzwakte is in eerste instantie vaak asymmetrisch maar op termijn ontwikkelt zich in alle ledematen spierzwakte. Enkele klinische bevindingen die bij lichamelijk onderzoek zijn aan te tonen, zijn onder andere fasciculaties in meer dan één spiergroep en spasticiteit. In de aangedane spieren van de bovenste extremiteit is een hogere tonus aanwezig en kunnen snelle supinatiebewegingen voorkomen. In de onderste extremiteit kunnen snelle bewegingen van de patella en klonische kramp waarneembaar zijn. Er kan ook hypertonie voorkomen. Bij het testen van de reflexen kunnen pathologische snelwerkende reflexen aan beide zijden gevonden worden. De langzamerhand ontstane spasticiteit in de verzwakte ledematen is uiteindelijk van invloed op de behendigheid en loopwijze van de patiënt. In het eindstadium van het ziekteverloop kan de patiënt onvrijwillige spasmen krijgen die ontstaan door de activatie van de reflexboog in een aangedane extremiteit (Wijesekera 2009). Bij de meeste patiënten treden ook bulbaire symptomen op en ontstaan er uiteindelijk ademhalingsproblemen. Er is echter variabiliteit in deze volgorde mogelijk (Gregory 2007, Wijesekera 2009).

Bulbar-onset

Bij deze vorm van ALS zijn spieren aangedaan die worden geïnnerveerd door het lage deel van de hersenstam, wat ook wel bekend staat als de bulb. Mensen die de bulbaire vorm van ALS hebben, presenteren zich vaak met dysartrie. De dysartrie kan veroorzaakt worden door een afwijking in de lage motorneuronen (LMN) of door pathologie als gevolg van een in de hogere motorneuronen (UMN) gelegen stoornis. Vaak is bij patiënten een ziektebeeld te zien waarin zowel de UMN als LMN een rol spelen (Wijesekera 2009). Patiënten met bulbar-onset ALS hebben last van buitensporig kwijlen als gevolg van slikklachten en lichte bilaterale zwakte van de gezichtsspieren. In veel gevallen komen ook pseudobulbaire symptomen als emotionele labiliteit en buitensporig geeuwen voor (Wije sekera 2009). Naast uitval van bulbaire spieren kunnen gelijktijdig ook symptomen van limb- onset ALS ontwikkelen die in de één à twee daaropvolgende jaren opkomen. Respiratoire betrokkenheid treedt ook hier uiteindelijk op (Gregory 2007).

2.1.2 Diagnostiek

Het diagnosticeren van ALS gebeurt op basis van karakteristieke klinische verschijnselen, de geschiedenis van de patiënt en het excluderen van syndromen die lijken op ALS. Voor het vaststellen van ALS worden vooral elektrofysiologische onderzoeken gebruikt. Hierbij wordt de disfunctie van lagere motorneuronen in kaart gebracht en kan zo andere pathologie worden uitgesloten. Een van de hiervoor gebruikte technieken is zenuwconductieonderzoek. Met behulp van magnetische stimulatie (TMS) kan een patiënt onderzocht worden op UMN laesies. Met deze non-invasieve techniek is het mogelijk om de Central Motor Conduction Time (CMCT) van de corticospinale baan, en zo de geleiding, te onderzoeken. Bij ALS patiënten is de CMCT van een extremiteit vaak marginaal verlengd (Wijesekera 2009). Disfunctie van de LMN kan worden aangetoond met een elektromyografie (EMG) met een concentrische naald. Dit zijn de belangrijkste technieken die gebruikt worden voor het stellen van de diagnose ALS. Resultaten van EMG metingen alleen zijn echter nie t adequaat voor het stellen van een diagnose. Zonder klinische ondersteuning kan op basis van afwijkende resultaten van elektrofysiologisch onderzoek de diagnose ALS niet worden gesteld (Wijesekera 2009). Daarnaast zijn er nog een aantal andere onderzoeken zoals Motor Unit Number Estimation (MUNE), waarbij met behulp van EMG het aantal motoreenheden in een spier kan worden geschat; neuroimaging; een spierbiopt; het bepalen van spiereiwitten zoals serum creatinine; hypochloremie; verhoogd bicarbonaat en een verhoogde eiwitconcentratie in het CSF (Wijesekera 2009).

2.2 Effecten van ALS op de zenuwen

De precieze oorzaak van ALS is onbekend. In de literatuur heerst de opvatting dat de ziekte veroorzaakt wordt door een complexe interactie tussen genetische en om gevingsfactoren (Shaw 2005, Mitchell 2007, Wijesekera 2009). De processen die hierbij een rol spelen worden hieronder toegelicht.

2.2.1 Pathogenese

Het exacte moleculaire mechanisme dat leidt tot de degeneratie van motorneuronen is eveneens onbekend. Het is waarschijnlijk een complex samenspel van verschillende pathogene cellulaire processen (Mitchell 2007, Wijesekera 2009). De belangrijkste processen die hierin mogelijk een rol spelen zijn:

Genetische factoren

Het blijkt dat 20% van de autosomaal dominante FALS en 2% van de SALS een mutatie in het superoxide dismutase 1 (SOD1) gen vertonen. Dit is de belangrijkste, bekende, aan ALS verbonden genetische mutatie. Er wordt gedacht dat de mutatie in dit gen leidt tot een toxische ”gain of function” van het corresponderende enzym en zo celdood kan veroorzaken (Shaw 2005). Het is nog niet bekend waarom vooral motorneuronen door deze mutatie worden aangetast. Er zijn nog een aantal minder frequent voorkomende mutaties gevonden die in verband gebracht worden met gevallen van FALS en SALS (Wijesekera 2009). Hierop zal verder niet ingegaan worden.

Exocitotoxiciteit Exocitotoxiciteit is neuronale beschadiging ten gevolge van buitensporige, door de neurotransmitter glutamaat geïnduceerde, stimulatie van postsynaptische receptoren. Deze overmatige stimulatie leidt tot een enorm e influx van calcium de neuronen in. Het gevolg hiervan is een grotere formatie van stikstofoxide, wat leidt tot neuronale celdood (Shaw 2005, Wijesekera 2009). Oxidatieve stress Het mechanisme dat optreedt bij oxidatieve stress is al langer verbonden met neurodegeneratie. Bij oxidatieve stress vindt een opeenhoping van reactieve zuurstofradicalen plaats. Deze effecten kunnen zich ophopen in niet delende cellen, zoals neuronen, en het is bekend dat dit leidt tot celdood. Mede omdat ook bij een mutatie van het anti-oxidante SOD1-enzym familiaire ALS op kan treden, is er interesse in oxidatie ve stress als een van de onderliggende mechanismen die leiden tot het neurodegeneratieve proces bij ALS (Shaw 2005, Wije sekera 2009). Er zijn nog meer processen die mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van ALS. Deze worden in bijlage 1 nader toegelicht. Het valt te begrijpen dat een samenspel van deze processen kan leiden tot schade aan het neuron en tot de symptomen van ALS. In

figuur 2.1 zijn de locaties waar bovengenoemde

processen effect kunnen hebben op het functioneren

van het motorneuron weergegeven.

Figuur 2.1

Moleculaire mechanismen die mogelijk bijdragen aan

de neurodegeneratie in amyotrofe laterale sclerose

(Shaw 2005)

2.2.2 Histopathologie

Nu de processen die een rol spelen bij de beschadiging van neuronen in ALS bekend zijn, kunnen de gevolgen hiervan bekeken worden. Een van de meest prominente pathologische bevindingen bij de degeneratie en het verlies van motorneuronen in ALS is het voorkomen van astrocytische gliosis (Wijesekera 2009). Hierbij is er een abnormaal en toegenomen aantal astrocyten aanwezig, als gevolg van het afsterven van nabijgelegen neuronen. Dit proces zorgt voor het vormen van een litteken in het zenuwweefsel en tast de functie van de getroffen zenuwen aan. De degeneratie van de hogere motorneuronen wordt gekenmerkt door depopulatie van de Betz cellen in de motor cortex (Brodmann area 4), een variabele mate van astrocytische gliosis met aantasting van zowel de grijze als de onderliggende witte stof van de motor cortex en het verlies van axonen in de afdalende pyramidebaan (Wijesekera 2009). Pathologie van de lagere motorneuronen tast vooral de voorhoorncellen in het ruggenmerg en de hersenstam aan. De motornucleus van Onufrowicz, een groep neuronale cellen die geassocieerd is met de continentie, en de nuclei van de oculomotorius, de hersenzenuw die een groot deel van de bewegingen van het oog controleert, lijken in ALS relatief gespaard te blijven. Het aantal lagere motorneuronen kan, bij autopsie, tot wel 50% verminderd zijn, maar er blijkt een grote variatie per patiënt. Het ruggenmergniveau waarop de pathologie optreedt blijkt ook per patiënt te verschillen (Wijesekera 2009). De ziekte lijkt zich in het ruggenmerg wel segmentaal uit te breiden. Behalve aantasting van de motor neuronen, blijkt er ook bewijs voor ALS als een multisystemische aandoening. Er is onder andere aantasting van regio’s in het CZS als de frontotemporale cortex, hippocampus, thalamus, substantia nigra, verschillende zenuwbanen en perifere sensibele zenuwen gevonden (Wijesekera 2009).

2.3 De respiratoire effecten van ALS

Neuromusculaire respiratoire insufficiëntie is de oorzaak van overlijden in de overgrote meerderheid van de patiënten met ALS (Lechtzin 2006, Gregory 2007, Wijesekera 2009). Het, in de vorige paragraaf beschreven, neurodegeneratieve proces tast dus eveneens de ademhaling aan. Alle ALS patiënten ontwikkelen vroeg of laat respiratoire klachten (Lechtzin 2006).

2.3.1 Respiratoire klachten

Er zijn, zoals reeds beschreven, twee hoofdgroepen aan te wijzen binnen de ALS patiënten. Patiënten met een bulbar-onset hebben met 2 tot 3 jaar een lagere gemiddelde levensverwachting dan patiënten met een limb-onset, die gemiddeld nog 3 tot 5 jaar leven (Wijesekera 2009). Ondanks het verschil in levensverwachting, is er geen bewijs gevonden voor een eerdere respiratoire betrokkenheid bij patiënten met een bulbar-onset ten opzichte van patiënten met een limb-onset (Pinto 2007). Bij beide vormen van ALS treedt respiratoire insufficiëntie op in het eindstadium van de ziekte (Tandan 1985, Lechtzin 2006). Er is echter ook een kleine groep, bestaande uit ongeveer 5% van de ALS patiënten, die zich presenteert met respiratoire insufficiëntie, zonder andere initiële symptomen van ALS te vertonen (Fromm 1977, Chen 1996, de Carvalho 1996, Housemann 2005, Lechtzin 2006, Wijesekera 2009). Bij deze vorm blijkt de respiratoireinsufficiëntie een acuut eerste symptoom. Om dez e reden vallen zij buiten de limb-onset en bulbar-onset vormenvan ALS.Er blijkt dus een verschil in het tijdstip van respiratoire betrokkenheid tussen de eerstgenoemde vormen en delaatstgenoemde vorm van ALS. Mogelijke verklaring voor dit verschil is ee n selectiviteit voor degeneratie van aande ademhaling gerelateerde specifieke motorneuronen (Chen 1996, de Carvalho 1996). Een verklaring hiervoor is

echter nog niet gevonden. Er is geen literatuur gevonden met bewijs voor verschillen in achterliggendebeschadigingsmechanismen met betrekking tot het effect op de ademhaling in de verschillende vormen van ALS.

2.3.2 Mechanisme

In ALS worden de zenuwen aangetast doordat zenuwcellen afsterven. Dit proces werkt eveneens in op de primaire ademhalingszenuw, de nervus phrenicus. Er treedt degeneratie van phrenische motorne uronen, onderdeel van de cervicale voorhoorncellen, op (Chen 1996, de Carvalho 1996, Similowski 2006). Het gevolg van de degeneratie is een afname van de stimulatie van het diafragma. Deze afname van stimulatie kan leiden tot denervatie en atrofie van het diafragma, met spie rzwakte tot gevolg (Chen 1996, de Carvalho 1996). Deze spierzwakte leidt tot een afname van de negatieve intrapleurale druk tijdens het ademhalen. Het gevolg hiervan kan respira toire insufficiëntie zijn (de Carvalho 1996). Omdat de uitlopers van de cervicale voorhoorncellen de ademhalingsspieren innerveren, kunnen ook andere in- en exhalatiespieren aangedaan zijn bij ALS (Similowski 2006). Omdat bij ALS, behalve de lagere phrenis che motorneuronen, ook de hogere motorneuronen uit de medulla aangedaan kunnen zijn, zou het effect dat ALS op de ademhaling heeft ook hoger in het zenuwstelsel ontstaan kunnen zijn. In de literatuur wordt deze theorie niet aangenomen omdat bij pathologisch onderzoek geen of nauwelijks afwijkingen van de hogere motorneuronen zijn gevonden (Chen 1996). Dit is een belangrijke constatering in het kader van het onderzoek naar stimulatie van de nervus phrenicus, omdat dit inhoudt dat de cellen waarvan de uitlopers worden gestimuleerd direct worden aangetast door het beschadigingsproces van ALS.

2.3.3 Klinische kenmerken

Het diafragma is de belangrijkste ademhalingsspier in het lichaam en is verantwoordelijk voor het grootste deel van het tijdens een ademhaling gecreëerde teugvolume (Gregory 2007). Als gevolg van de spierzwakte van het diafragma kunnen er dan ook respiratoire klachten ontstaan. Wanneer een patiënt zich in de liggende houding bevindt is er een extra mechanisch nadeel als gevolg van de zwaartekracht op de borstwand, voor het, toch al verzwakte, diafragma Om deze reden beginnen de respiratoire klachten bij LS patiënten vaak ’s nachts, tijdens de slaap. De klachten komen tot uiting in orthopneu, nachtelijke hypoventilatie en een ademhaling die de nachtrust kan verstoren (Gregory 2007). Wanne er de spierzwakte van het diafragma verder toeneemt, afhankelijk van de progressiviteit van de ziekte, zal er dyspneu ontstaan (Gregory 2007). Wanneer de patiënt dyspneu in rust ervaart, is dit een teken van diafragmafalen (Gregory 2007). Bij patiënten met diafragmafalen zal het lichaam proberen de respiratoire insufficiëntie te compenseren door gebruik te maken van de secundaire ademhalingsspieren (Gregory 2007). Andere symptomen die kunnen wijzen op diafragmafalen zijn de aanwezigheid van een abdominale paradox, waarbij het abdomen naar binnen beweegt tijdens de inademing, tachypneu en een zwakke hoest (Lechtzin 2002, Wije sekera 2009). De respiratoire insufficiëntie komt eveneens tot uiting in een longfunctietest. Patiënten met ALS en respiratoire symptomen blijken een verlaagde forced vital capacity (FVC) te hebben (Lechtzin 2006, Wijesekera 2009). Een FVC van 80% of hoger van de voorspelde waarde wordt nog als normaal beschouwd (Gregory 2007). De FVC is een maat voor de spierzwakte van het diafragma en een belangrijke prognostische factor voor ALS patiënten gebleken (Lechtzin* 2002, Gregory 2007, Wijesekera 2009). De FVC dient om deze reden bij ALS patiënten routinematig gecontroleerd te worden (Lechtz in 2002). Een sniff nasal inspiratory pressure (SNIP) van 32% of minder blijkt eveneens een grote voorspellende waarde te hebben voor respiratoire insufficiëntie (Wijesekera 2009). Een respiratoire acidose, waarbij een verhoogde koolzuurspanning in het bloed aanwezig is door een verminderdeuitwisseling van CO in de longen, is een belangrijke, maar vrij late, constatering van respiratoire insufficiëntie en 2 geeft noodzaak tot ademhalingsondersteuning (Wijesekera 2009).

2.4 Conclusie

ALS is een ziekte waarbij, door het afsterven van motorneuronen, spieratrofie optreedt. Dit begint bij één ofenkele spieren maar breidt zich langzaam uit totdat alle spieren aangedaan zijn. Uiteindelijk sterven de meeste patiënten met ALS door het falen van de ademhalingsspieren. Er zijn twee vormen van ALS te onderscheiden, waarbij het verschil ligt in de regio waarin de spieren liggen waar de klachten beginnen. Bij de limb-onset vorm zijn dit de ledematen. Bij de bulbar-onset vorm zijn dit de spieren geïnnerveerd door het lage deel van de hersenstam. De levensverwachting tussen beide vormen verschilt. Ondanks het feit dat de ziekte zich segmentaal uitbreidt, lijkt er tussen beide varianten geen verschil in het tijdstip waarop respiratoire betrokkenheid optreedt. Het beschadigingsproces bij ALS lijkt een samenspel te zijn van het ontstaan van toxische stoffen in de cel en verschillende invloeden van buitenaf. Het blijkt deels familiair te zijn, maar ook zonder erfelijke factoren te kunnen ontstaan. Gevolg van deze beschadigingen zijn het ontstaan van astrocytische gliosis en het afsterven van neuronen, ofwel in de hersenen ofwel in de voorhoorncellen van het ruggenmerg. Er is nog geen mogelijkheid het ziekteproces van ALS te stoppen. Om deze reden bestaat de behandeling vooral uit het behandelen van de klachten. Atrofie van het diafragma ontstaat over het algemeen door beschadiging van de lage motorneuronen van de nervus phrenicus. Dit ontstaat meestal pas in het eindstadium van de ziekte. Klachten bestaan vooral uit slaapverstoring, nachtelijke hypoventilatie en dyspneu. Respiratoire insufficiëntie kan worden gemeten met de FVC, de SNIP en het meten van de koolzuurspanning.

3. Huidige vormen van ademhalingsondersteuning

Wanneer ALS patiënten respiratoire symptomen beginnen te vertonen moet er gekeken worden of er noodzaak is tot ademhalingsondersteuning. Er zijn verschillende methoden om ALS patiënten in hun respiratoire behoeften te voorzien.

3.1 Fysiotherapie

Hoewel er nogal wat contradicties zijn met betrekking tot het nut van het instellen van fysiotherapie in de populatie van ALS patiënten, blijkt uit de literatuur dat ook ALS patiënten baat kunnen hebben bij fysiotherapie (Drory 2001, Le wis 2007). Behalve de spieren in de ledematen kunnen ook de ademhalingsspieren ondersteund worden. Wanneer de ademhalingsspieren nog goed functioneren, kunnen deze getraind worden. Er kan tevens, met behulp van een methode genaamd lucht stapelen, worden gezorgd voor een goede ontplooiing van de longblaasjes en het soepel houden van de borstkas en ademhalingsspieren. Hierbij kan ook manuele hoesttherapie worden toegepast, om het ophoesten van secreties te vergemakkelijken (UMC St Radboud, 2008). Fysiotherapie wordt in het UMC St. Radboud vaak ter ondersteuning aangeboden aan ALS patiënten.

3.2 Non-invasieve beademing (NIV)

De standaardmethode om ALS patiënten van ademhalingsondersteuning te voorzien, is non-invasieve ventilatie (NIV) (Lechtzin 2002, Leigh 2003, Lechtzin 2006, Gregory 2007, Wijesekera 2009). Deze techniek wordt bij respiratoire insufficiëntie vaak als eerst ingeschakeld gezien het grote voordeel van de non-invasiviteit. Er zijn verschillende vormen van non-invasieve ventilatie, zoals Continuous Positive Airway Pressure (CPAP), Non-Invasive Positive Pressure Ventilation (NIPPV) en Interm ittent Positive Pressure Breathing (IPPB). CPAP en NIPPV zijn niet erg bruikbaar gebleken bij gebruik in ALS patiënten (Lechtzin 2002). IPPB is daarentegen wel nuttig gebleken en inmiddels de standaardmethode om ALS patiënten non-invasief te voorzien van ademhalingsondersteuning (Leigh 2003, Lechtzin 2006, Bourke 2006, Gregory 2007, Wijesekera 2009). De meeste gebruikte vorm van IPPB is Bi-level Positive airway Pressure (BiPaP). Bij deze vorm van beademen kunnen zowel de in- als expiratie drukken worden ingesteld (Lechtzin 2006). Het blijkt dat BiPaP de gasuitwisseling bevordert, een betere nachtelijke ademhaling kan bieden en tevens de patiënt actief kan ondersteunen tijdens het ademhalen. De respiratoire klachten, zoals dyspneu en nachtelijke hypoventilatie, en de cognitieve functies verbeteren. BiPaP kan zowel de overleving als de kwaliteit van leven van ALS patiënten verbeteren (Lechtzin 2002, Lechtzin 2006, Bourke 2006, Gregory 2007). De overleving zou gemiddeld met ongeveer een half jaar vergroot worden (Bourke 2006). Er zijn verschillende interfaces mogelijk tussen apparaat en de luchtwegen. De meest gebruikte methode is een driehoekig neusmasker (Lechtzin 2006, Gregory 2007). BiPaP lijkt echter, net als NIPPV, bij patiënten met de bulbar-onset vorm van ALS geen effect te hebben op de overleving. Dit is vooral het gevolg van complicaties van de slikproblemen en verhoogde secreties (Gregory 2007, Wijesekera 2009). Al is BiPaP de standaardbehandeling van respiratoire insufficiëntie in ALS, het blijkt dat lang niet alle patiënten deze vorm van beademing ook echt ontvangen. Dit is vooral te wijten aan de onduidelijkheid over het lastig te bepalen tijdstip van het inzetten van de beademing (Bourke 2006, Gregory 2007). Het blijkt dat het te vroeg starten van beade ming van patiënten met ALS ook een negatief effect op de overle ving kan hebben (Lechtzin 2002). De tot voor kort meest gebruikte indicatie is een FVC < 50% van de voorspelde waarde (Lechtzin 2002, Leigh 2003). Deze waarde bleek echter niet betrouwbaar genoeg (Leigh 2003). Naast de FVC kunnen ook de SNIP, nachtelijke desaturaties en hypercapnie belangrijke parameters zijn die de behoefte aan ademhalingsondersteuning kunnen bepalen (Gregory 2007). Er geldt tegenwoordig een uitgebreide richtlijn.

Wanneer een ALS patiënt een FVC < 80% van voorspe lde waarde heeft, een respiratoir gerelateerde klacht vertoont en nachtelijke desaturatie heeft, is non-invasieve ventilatie geïndiceerd. De toepassing van deze richtlijn verschilt echter per ziekenhuis (Wijesekera 2009). Er spelen ook nog ethische kwesties een rol. Wanneer beademing het leven van een ALS patiënt kan verlengen, maar de kwaliteit ervan niet kan verhogen, kan er sprake zijn van onnodig leed in een uitzichtloze situatie. Dit kan meewegen in een beslissing over NIV bij patiënten, omgeving en behandelaars (Bourke 2006). Patiënten kunnen er tijdens de behandeling voor kiezen de beademing stop te zetten. NIV kan de overleving vergroten, maar wordt meestal primair ingezet als symptoombehandeling bij ALS patiënten (Kaub-Wittermer 2003). Het gebruik van NIV vindt eerst vaak plaats gedurende de nacht. Het zorgt dan voor een betere nachtrust omdat het de nachtelijke hypoventilatie tegen gaat. In een later stadium van de respiratoire spierzwakte zal er ook overdag noodzaak zijn tot NIV. De beademing zal dan vooral de dyspneu tegen gaan (Gregory 2007, Wijesekera 2009). Op een gegeven moment zal beademing echter continu nodig zijn (Wijesekera 2009). Patiënten met ALS zullen in de meeste gevallen uiteindelijk, voorlopig onvermijdelijk, overlijden aan de respiratoire complicaties (Wijesekera 2009).

3.4 Invasieve beademing (TMV)

Wanneer non-invasieve beademing geen optie meer is omdat het de symptomen niet langer verminderd, kan worden gekozen voor invasieve beademing. Oorzaken voor het niet langer kunnen tolereren van non-invasieve beademing zijn bijvoorbeeld een verergerde dysfunctie van de bulbaire spieren; het niet goed kunnen verwijderen van secreties of een acute longontsteking (Gregory 2007). TMV wordt niet frequent gebruikt, maar kan een belangrijke component zijn in de behandeling van ALS (Lechtzin 2002). De optie van TMV wordt wel voorgelegd aan patiënten, maar wordt niet aangeraden (Leigh 2003). Het verschilt sterk per land en ook binnen een land hoe vaak en waar TMV wordt toegepast. Er is aangetoond dat het gebruik van invasieve beademing met een tracheostoma de overleving van een ALS patiënt vergroot (Gregory 2007). Tegelijkertijd is het slechts symptoombestrijding en zal uiteindelijk totale paralyse van de spieren optreden. De patiënten komen in een ‘totally-locked-in-state’ (Leigh 2003, Rabkin 2007) Voor invasieve beademing gelden dezelfde principes als voor non-invasieve beademing alleen zijn de consequenties heftiger. Het is belangrijk dat lang voordat de patiënt over moet stappen op TMV, er met de patiënt en zijn zorgdragers de gevolgen van TMV worden besproken (Gregory 2007). De keuze voor permanente mechanische beademing is vaak ook een grote belasting voor de omgeving van de patiënt omdat het een vooruitzicht van totale immobiliteit en beperkte communicatie met zich meebrengt (Rowland 2001). Het is belangrijk dat patiënten die TMV kiezen een indicatie kunnen geven of en wanneer TMV moet worden gestopt Veel patiënten geven aan dat wanneer zijn in een ‘totally-locked-in-state’ komen ze van de TMV afgekoppeld willen worden (Gregory 2007). Gevoelens van dyspneu en angst kunnen ontstaan (Leigh 2003, Gregory 2007, Mitchell 2007). De motivatie om aan TMV te beginnen is vaak de wil om te blijven leven. Het leven blijft voor somm ige mensen ook dan, ondanks de beperkingen en gelimiteerde tijd, toch de moeite waard (Rabkin 2007). Er bestaan wel grote nadelen aan het gebruik van TMV. Het normale afweermechanisme van de trachea wordt verstoord, de hoeveelheid secreet vergroot, het slikken wordt bemoeilijkt en er is nadelige beïnvloeding van de spraak (Paschoal 2007). Daarnaast zijn er ook een aantal ethische kwesties die met de keuze voor TMV samenhangen. Van de ALS patiënten die gekozen hadden voor TMV gaf 90% aan dat ze blij waren met de keuze voor TMV en hiervoor weer zouden kiezen. Studies naar de kwaliteit van leven waarin het gebruik van TMV bij patiënten met chronische neuromusculaire respiratoire insufficiëntie werd onderzocht tonen aan dat de patiënten hun kwaliteit van leven met e en voldoende tot goed waarderen (Gregory 2007). Het toepassen van TMV kan zowel

thuis als in speciale centra (Gregory 2007). Uit onderzoek blijkt dat patiënten die hun beademing thuis krijgenmeer tevreden zijn met hun leven dan mensen die in een beademingsfaciliteit liggen (Moss 1996, Gregory 2007).

3.5 Diafragma pacing

Er zijn, zoals genoemd, nogal wat nadelen verbonden aan zowel invasieve als non-invasieve beademing. Er werd daarom gezocht naar een alternatieve m ethode die ALS patiënten ademhalingsondersteuning kon bieden. Het stimuleren van de nervus phrenicus als methode voor het ondersteunen van de ademhaling in patiënten met een hoge dwarslaesie bestaat al sinds enkele decennia (Glenn 1980, Glenn 1985, Garrido-Garcia 1998). Hieraan zaten, toentertijd, echter een aantal belangrijke beperkingen en risico’s (DiMarco 2002) Om deze reden is er gekeken naar een directe stimulatie van het diafragma. Hiermee is in 2002 voor het eerst succesvol geëxperimenteerd in een patiënt met een hoge dwarslaes ie. Het bleek een beloftevolle techniek en er werden sufficiënte teugvolumes bereikt (DiMarco 2002). Daarbij levert het, in tegenstelling tot beademing, een natuurlijke ademhaling waarbij de lichaamseigen negatieve druk wordt gebruikt. De techniek bleek ook voor ALS patiënten een optie. Sindsdien zijn er vele patiënten die met een zogeheten Diaphragm Pacing System (DPS) zijn geïmplanteerd (Onders 2008, Onders 2009).

Implantatie van de stimulator

Indicaties om in aanmerking te komen voor DPS zijn onder andere een hoge dwarslaesie (SCI), chronische hypoventilatie en tegenwoordig dus ook ALS. De patiënt moet een diafragma hebben dat stimuleerbaar is en moet functionele longen en luchtwegen bezitten. Een andere voorwaarde die meerdere malen genoemd wordt, is het bezitten van een intacte nervus phrenicus (DiMarco 2002, Onders 2008). Dit komt bij ALS dus niet altijd voor. Om deze reden zal eerst, met behulp van zenuwconductieonderzoek, vastgesteld worden of de nervus phrenicus voldoende intact is. Als de patiënt inderdaad in aanmerking komt voor DPS zal gekeken worden of hij operabel is. De ingreep gebeurt laparoscopisch (DiMarco 2002, Onders 2005). Het grote voordeel hiervan is de minimale invasiviteit. Er hoeft geen thoracotomie uitgevoerd te worden en er is weinig risico op zenuwschade bij de implantatie. Een met laparoscopie geassocieerde risico is een pneumothorax (DiMarco, 2005). Er treden echter weinig complicaties op. Dit zal de opnamekosten drukken (Lin 2007). De precieze operatieprocedure wordt nader toegelicht in bijlage 2. De operatie kan veilig uitgevoerd worden en de narcose geeft geen problemen (Onders 2009). Na afloop Na de operatie moeten de wonden eerst helen en de elektroden ingekapseld worden. Wanneer dit is gebeurd kan er voorzichtig begonnen worden met stimuleren Dit gebeurt eerst slechts zo’n 15 minuten per dag, omdat het diafragma nog te zwak is om langere stimulatie te tolereren. De stimulator werkt op een verwisselbare batterij die zo’n 500 uur meegaat De wond moet iedere dag schoongemaakt worden m et alcohol, voor desïnfectie, en het verband moet regelmatig vervangen worden. Een van de bijkomende toepassingen wanneer het DPS eenmaal geïmplanteerd is, is diafragma training. Hierbij zou ontstane diafragma atrofie en de omzetting van spiervezels door de elektrische stimulatie ongedaan gemaakt kunne n worden en het diafragma weer op normale sterkte worden gebracht (Onders 2008). Deze training is belangrijk, omdat stimulatie het diafragma ook uit kan putten. Patiënten trainen hun diafragma vanaf vijf stimulatiesessies van 30 minuten per dag (Onders 2008). Doordat de spier sterker wordt, zal stimulatie ook weer meer effect hebben en het gegenereerde teugvolume doen toenemen. Uiteindelijk wekt de techniek sufficiënte teugvolumes op in vrijwel alle patiënten. De stimulatie kan op een gegeven moment, bij de juiste instellingen, de patiënt zelfs bijna continu voorzien van de benodigde ademhalingsondersteuning. Bij ALS patiënten liggen deze stimulatieparameters altijd zo hoog mogelijk, zonder daarbij ongemak voor de patiënt te veroorzaken. De parameters lagen wel altijd onder de 25 mA voor amplitude, onder de 20 Hz voor de ademfrequentie en onder de 200 µs voor de pulsbreedte (Onders 2008). De meeste

patiënten zijn, ook op de lange termijn, on- of verminderd afhankelijk van beademing (DiMarco 2002, Onders 2005, Onders 2008). Met de externe pulsgenerator kan de patiënt kiezen voor de opties “uit”, “normaal” of “met inspanning”. Er zijn echter nog meer, indirecte, voordelen. Het kastje is draagbaar en vergroot daarme e de mobiliteit van de patiënt. Daarnaast is er ook een voordeel in de kosten. Het apparaat is eenmalig duur, maar betaalt zich terug doordat beademing niet meer of veel minder vaak nodig is. Ook een esthetisch argument speelt hierin mee. De patiënt heeft geen slangen meer of een masker op zijn hoofd. Het apparaat kan onder de kleding gedragen worden. Ook de spraak kan verbeteren. De kwaliteit van leven van de patiënt wordt zo vergroot (Onders 2007). Een hogere overleving van patiënten met een DPS in ALS wordt wel verwacht, maar is echter nog niet bewezen. Er lopen nog studies die dit onderzoeken. Het systeem zou uiteindelijk nog beter zijn wanneer het in zijn geheel implanteerbaar wordt. Hier wordt echter nog geen onderzoek naar gedaan. In het interview dat gehouden is met een ALS patiënt werden de bovenstaande beweringen door de praktijk bevestigd. Patiënt was zeer tevreden met het DPS. De stimulatie voorzag de patiënt in een continue ademhalingsondersteuning overdag en hielp ’s nachts, wanneer patiënt nog wel beademd werd, met het in conditie houden van zijn diafragma. Infecties, schoonmaken en de batterijduur waren nog wel een nadeel. Een volledige implanteerbaar apparaat zou nog idealer zijn. Het apparaat bood patiënt echter wel meer mobiliteit en een hogere kwaliteit van leven. De patiënt had het gevoel dat hij zonder het DPS er niet meer was geweest of reeds in een rolstoel zou zijn geraakt. De patiënt vertoont inmiddels zo’n drie jaar symptomen van LS Twee jaar geleden is bij hem de bulbaire vorm van ALS vastgesteld. Een jaar geleden he eft hij in Berlijn het DPS geïmplanteerd gekregen. De operatie is goed verlopen en na een rustig begin heeft patiënt nu veel profijt van het apparaat. Hij hoeft overdag bijna niet meer beademd te worden. De patiënt heeft wel al een keer een draadbreuk gehad die met spoed gerepareerd moest worden. De hoofddraad was ook al een keer vervangen geweest. Toch jaagt en golft de patiënt af en toe nog. Dit ge eft de impact van het apparaat op zijn leven goed weer. Er was ge en sprake van e en onnatuurlijk effect doordat de stimulator zijn ademhaling overnam. Al met al was de patiënt dus zeer content met het DPS. De patiënt komt ieder half jaar op controle. Het apparaat in kwestie was een NeuRX RA/4 DPS van Synapse Biomedical, US. Een parafrasering van het gehele interview is te vinden in bijlage 5.

3.6 Conclusie

Om de ALS patiënten met respiratoire problemen in hun ademhaling te ondersteunen zijn er een aantal mogelijkheden ontwikkeld. Allereerst is er fysiotherapie, waarbij het diafragma wordt getraind. Dit wordt echter meestal alleen als ondersteuning gebruikt en biedt op zichzelf onvoldoende ondersteuning. Met betrekking tot de NIV blijkt de BiPaP de meest effectieve methode. Naast het bieden van ademhalingsondersteuning verhelpt deze beademingsvorm ook de respiratoire klachten. Zowe l de kwaliteit van leven als de overleving nemen toe. BiPaP is nu de standaardbehandeling, maar wordt nog lang niet overal gebruikt, omdat er nog geen consensus is bereikt over juiste richtlijnen. Ook geeft gebruik van BiPaP bij bulbair-onset ALS geen betere overleving. Nadelen zijn echter het neusmasker en het tijdstip waarop begonnen dient te worden met BiPaP. Wanneer BiPaP door intolerantie niet meer geschikt is, moet worden overgegaan op TMV. Het overgaan op TMV is slechts beperkt geaccepteerd gezien de invasiviteit, beperkte communicatiemogelijkheid en het vooruitzicht op een ‘totally- locked-in-state’ Wel neemt de overleving dankzij de techniek sterk toe. Als laatste is er nog een alternatief voor beademing ontwikkeld. In het DPS worden elektroden in het diafragma geplaatst, dichtbij de motorpunten van de nervus phrenicus. Op deze manier worden zowel de zenuwuitlopers als de spier zelf gestimuleerd. De implantatie van deze elektroden is beperkt invasief, maar er lopen wel draden percutaan naar een extern kastje. Dit systeem kan de patiënt voorzien van ademhalingsondersteuning en vergroot de kwaliteit van leven. Dit bleek ook uit praktijkervaring.

4. Nervus phrenicus stimulatie

Naast DPS, waarbij de nervus phrenicus bij zijn motorpunt in het diafragma wordt gestimuleerd, zou proximale stimulatie van de nervus phrenicus ook een mogelijkheid zijn. Deze techniek wordt bij ALS echter nog niet vaak gebruikt. Voordat beoordeeld kan worden of nervus phre nicus stimulatie ademhalingsondersteuning kan bieden, zal het proces van zenuwstimulatie en de daarbij betrokken parameters uitgezocht moeten worden. Er zal daarnaast gekeken worden naar een aantal toepassingen van zenuwstimulatie, hierdoor kunnen wellicht nieuwe ideeën opgedaan worden. Tot slot wordt de nervus phrenicus stimulatie uitgebreid behandeld, hierbij kunnen mogelijkheden voor verbetering gevonden worden.

4.1 Zenuwstimulatie

Zenuwen kunnen fysiologisch, magnetisch en elektrisch geactiveerd worden. Het is van belang om uit te zoeken of tussen deze manieren verschillen zijn in hoe de geleiding in de zenuw wordt opgewekt, zodat daar eventueel rekening mee gehouden kan worden.

4.1.1 Magnetische stimulatie

Bij magnetische stimulatie is er sprake van een spoel in de coil. Hier loopt stroom door, waardoor er een verandering in het magnetische veld ontstaat (Giancoli a). Bij het veranderen van een magnetisch veld ontstaat er ook een elektrisch stroom (Mills 1995). Door deze elektrische stroom kan er in de zenuw een actiepotentiaal ontstaan, waardoor in de zenuw een signaal zal gaan lopen. Een verschil tussen normale neuronactivatie en activatie door magnetische stimulatie is dat de bij laatstgenoemde de activatie in het axon van een neuron ontstaat. Hierdoor loopt het signaal zowel orthodroom als antidroom. Dit kan mogelijke activatie vanuit het centrale zenuwstelsel belemmeren. Normale activatie zal daarentegen vanuit het centrale zenuwstelsel ontstaan en zal alleen orthodroom lopen. Een ander verschil is dat er bij normale activatie van het neuron het veranderen van het potentiaalverschil een gevolg is van de eerste actie, namelijk de neurotransmitters bij de synapsen. Bij magnetische stimulatie is de potentiaalverandering de directe oorzaak van de activatie van de zenuw. Er bestaan twee soorten vezels binnen neuronen. Neuronen met kleinere axonen hebben langzame vezels. Neuronen met grote re axonen bevatten snelle vezels, innerveren de grotere motor-units en de afstand tussen de knopen van Ranvier is groter dan bij langzame vezels. Gezien het mechanisme van activatie bij magnetische stimulatie, worden de snelle vezels eerder geactiveerd dan de langzame vezels (Similowski 1997). Dit komt doordat er een grotere voltageverandering is door de grotere afstand tussen de knopen van Ranvier (McNeal 1976). Bij normale zenuw activatie worden juist over het alge meen de neuronen met kleinere axonen eerder geactiveerd dan de neuronen met grote axonen (Peckham 2005). Er zijn meerdere parameters en coil-eigenschappen die een rol spelen in het uiteindelijke effect van de stimulatie. De frequentie, intensiteit, waveform, pulse -mode en magnetische gradiënt zijn belangrijke parameters. De precieze invloed van elk van deze parameters gaat te diep voor dit onderzoek, maar lijken op die van elektrische stimulatie. Ook coilvorm, diameter en wanneer de coil warm is spelen een rol. Magnetische stimulatie is vanwege zijn eigenschappen niet geschikt voor continue stimulatie. De coil is daarvoor te groot en niet handig te hanteren, ook kan er niet specifiek genoeg gestimuleerd worden door de circulaire focus. Het opwekken van het magnetische veld kost veel energie en door de warmte die hierbij ontstaat zal de coil op een gegeven moment te he et worden. Magnetische stimulatie kan wel goed gebruikt worden voor diagnostische

doelen waarbij, niet-continu, extern gestimuleerd zal worden. Door de circulaire focus is het relatief gemakkelijk om de gewenste zenuw(en) te stimuleren en de stimulatie is pijnloos (Similowski 1997).

4.1.2 Elektrische stimulatie

Bij elektrische stimulatie zijn er altijd minimaal twee elektroden nodig Er zijn twee ‘basis’ mogelijkheden voor de plaatsing van de elektroden: monopolair of bipolair. Bij een monopolaire plaatsing zit de actieve elektrode op de zenuw, terwijl de andere (return)elektrode in slecht-geleidend weefsel ligt. Bij een bipolaire plaatsing ligt de returnelektrode niet in slecht-geleidend weefsel, maar vlakbij de actieve elektrode, waardoor het elektrische veld meer gelokaliseerd is. Afhankelijk van het doel van de stimulatie moet er voor een monopolaire of bipolaire plaatsing van de elektroden gekozen worden. Bij externe elektrische stimulatie is er sprake van een vaste actieve en returnelektrode, op vaste afstand van elkaar. Afhankelijk van waar de returnelektrode geplaatst wordt, op bot of spier, zal deze mono- of bipolair geplaatst zijn. Bij interne stimulatie zijn ook multikanale elektroden mogelijk. Bij multikanale monopolaire systemen kan één returnelektrode voor alle elektrodekanalen gebruikt worden. Bij multikanale bipolaire systemenis er voor elke actieve elektrode een returnelektrode nodig, waardoor er meer elektroden nodig zijn. Echter kan jewel veel gerichter stimuleren in vergelijking met multikanale monopolaire stimulatie (Peckham 2005). Het proces van activatie is bij elektrische stimulatie net iets anders dan bij magnetische stimulatie. Bij elektrische stimulatie zorgt de elektrode voor een elektrisch veld (Peckham 2005). Hierdoor vindt er ook depolarisatie plaats, waardoor weer hetzelfde proces in gang wordt gezet als bij magnetische stimulatie. Een groot verschil is dat dit elektrische veld heel lokaal is, waardoor de locatie van de activatie erg precies te bepalen is. Hierbij worden net als bij magnetische stimulatie de snellere vezels eerder geactiveerd (Peckham 2005).

4.1.3 Parameters van zenuwstimulatie

Het effect van zenuwstimulatie op een spier is afhankelijk van een aantal parameters. De zenuw moet voldoende functioneren om na activatie het signaal naar de neuromusculaire overgange n te geleiden. Daar worden vervolgens, bij voldoende signaal, de spieren geactiveerd, waarbij er een aantal stimulatieparameters een rol kunnen spelen. Allereerst is de stimulatiefrequentie een belangrijke waarde. Bij een lage frequentie (12-15 Hz) zullen er slechts wat ongecontroleerde samentrekkingen zijn. Dit is geen functionele beweging maar helpt wel bij het trainen van een spier, het verlengt de vermoeidheidsdrempel en de contractietijd (Peckham 1976). Bij een wat hogere frequentie is er sprake van een normale, gladde contractie van de spier. Deze contractie wordt sterker naarmate de frequentie opgevoerd wordt (Lynch 2006), maar deze hogere frequentie maakt ook dat de spier eerder moe zal zijn (Sujith 2008). De amplitude en de duur van een puls hebben ook invloed op de stimulatie van een zenuw. Zowel de hogere amplitude als de langere pulsduur zorgen dat er meer axonen geactiveerd zullen worden en dus ook meer motorunits. De intensiteit van de stimulatie is een functie van deze amplitude, pulsduur en van de frequentie (Lynch 2006). Bij het geven van een puls kan deze ook in een fase gegeven worden, namelijk een monofasische puls en een bifasische puls. Bij een monofasische puls is er sprake van een puls in één richting. Bij een bifasische puls is er sprake van een puls in twee richtingen. Een gevolg van de bifasische puls is dat weefselschade beperkt wordt omdat de twee richtingen van de puls tegenovergesteld zijn. Hierdoor wordt de schade, die ontstaat door de stroom, opgeheven. De puls wordt echter niet uitgedoofd. Voor interne stimulatoren, zoals de nervus phrenicus stimulator, is daarom een bifasische puls gewenst (Peckham 2005). Ten slotte speelt het type elektrode een rol. Er kan gekozen worden voor voltgestuurde of een ampèregestuurde elektroden. Bij voltgestuurde elektrode n is de output de voltage. Deze blijft constant en de hoe veelheid stroom

wordt aangepast aan de omstandigheden zoals de weerstand van het weefsel. Vooral bij oppervlakte -elektroden is dit gewenst. Door de hoge weerstand loopt er maar een kleine stroom, waardoor weefselschade beperkt wordt (Peckham 2005). Echter, de stimulatie van een zenuw gebeurt doordat er een stroom gaat lopen. De stroom kan door variaties in weefselweerstand erg verschillen en een activatie van de zenuw kan dus niet altijd gegarandeerd worden. Bij ampèregestuurde elektroden wordt de output aangepast aan de hoeveelheid weerstand van het weefsel en blijft de hoeveelheid stroom gelijk. Hierdoor wordt altijd de drempelwaarde voor activatie van de zenuw bereikt. Dit wordt daarom vaak bij interne stimulatie gebruikt. Wel worden er veiligheidsgrenzen gesteld aan deze elektroden (Peckham 2005).

4.2 Toepassingen zenuwstimulatie

Voor zowel elektrische als magnetische stimulatie bestaan verschillende toepassingen. Hieronder zullen een aantal toepassingen uitgelicht worden, waardoor aspecten gevonden kunnen worden die ook op nervus phrenicus stimulatie van toepassing zouden kunnen zijn. Geleidingsstudies Elektrische en magnetische stimulatie kan ook diagnostisch toegepast worden. Een zenuw wordt gestimuleerd en op hetzelfde moment wordt een EMG gemaakt van de spier die de zenuw innerveert, deze EMG wordt een compound muscle action potential (CMAP) genoemd. De amplitude en latentie van de CMAP worden gemeten, hiermee kan bepaald worden of de zenuw goed geleidt. De nervus phrenicus kan ook op deze manier beoordeeld worden, het signaal wordt dan een compound muscle action potential of the diaphragm (CMAPdi) genoemd. Als bij elektrische stimulatie van de nervus phrenicus een langere latentie dan de normaalwaarden wordt gemeten, is dit een indicatie voor een demyeliniserende myopathie. Een kleinere amplitude dan normaal is typerend voor een axonale neuropathie. Zenuwen reageren verschillend op magnetische en elektrische stimulatie. V oor magnetische stimulatie van de nervus phrenicus kunnen de normaalwaarden dus anders zijn dan bij elektrische stimulatie (Shehu 2008). Bij deze geleidingsstudies kan eventueel ook de functionaliteit van de spier gemeten worden, iets wat in het onderzoek verderop gedaan zal worden.

Nervus vagus stimulatie

Een andere toepassing van elektrische stimulatie is de nervus vagus stimulator. Deze zenuw kan met een geïmplanteerde elektrische stimulator (Cyberonics Inc, Houston, Texas) gestimuleerd worden. De elektroden bevinden zich rond de linker nervus vagus in de nek en de pulsgenerator wordt onder het sleutelbeen boven de fascie van de musculus pectoralis geplaatst. NVS wordt toegepast in de behandeling van epilepsie als andere therapieën niet werken of een groot risico vormen. Het werkingsmechanisme van NVS is niet volledig begrepen, maar er wordt aangenomen dat de elektrische stimulatie op meerdere plekken effect hee ft (Mapstone 2008). Studies wijzen uit dat NVS de elektro-encefalografische activiteit beïnvloedt (Koo 2001) en cerebrale bloedflow studies laten toe- en afgenomen bloedflow in bepaalde hersengebieden zien (Henry 2001) (Sucholeiki 2002). De instellingen van de pulsgenerator kunnen eenvoudig aangepast worden met behulp van een magneet die verbonden is aan een kleine instelcomputer. Dit wordt in het ziekenhuis gedaan. De patiënt kan zelf gebruik maken van een andere magneet, als deze over de stimulator wordt gestreken wordt de stimulator tijdelijk extra geactiveerd. De levensduur van de batterij van de pulsgenerator is afhankelijk van het gebruik, gemiddeld gaat hij zes jaar mee. Als de batterij leeg is wordt de pulsgenerator onder plaatselijke verdoving vervangen (Cyberonics). De parameterinstellingen waarbij NVS het beste effect heeft zijn nog niet vastgesteld. De parameterinstellingen worden proefondervindelijk per patiënt apart ingesteld, rondom bepaalde standaardwaarden. De stimulatie is cyclisch, de standaardwaarden hiervoor zijn 30 seconden stimuleren en 5 minuten geen impulsen geven (Heck 2002).

NVS is een effectief en draaglijk alternatief in de behandeling van epilepsie. Verwacht wordt dat toekomstige ontwikkelen rond de stimulator bij zullen dragen aan een verbeterde behandeling van epilepsie (Mapstone 2008). Er zijn ook ontwikkelingen rond de toepassing van NVS voor de behandeling van depressie. Hiervan kan geleerd worden dat voor het slagen van een implanteerbare stimulator als therapie, het belangrijk is dat goed bepaald kan worden welke patiënten baat hebben bij de therapie, aangezien het e en invasieve en dure behandeling is (Daban 2008). Er zijn nog andere toepassingen van zenuwstimulatie onderzocht. Meer informatie over deze andere toepassingen kan gevonden worden in bijlage 3.

4.3 Elektrische nervus phrenicus stimulatie

4.3.1 Ontwikkeling van de stimulator

Er is een kort overzicht gegeven voor verschillende toepassingen van zenuwstimulatie. Op het gebied van nervus phrenicus stimulatie zijn er ook al lange tijd ontwikkelingen die in de tijdslijn naast de andere toepassingen van zenuwstimulatie lopen. De eerste experimenten met stimulatie van de nervus phrenicus zijn 230 jaar geleden al gedaan (Glenn 1985, Schechter 1970). Verschillende personen zijn bezig geweest met onderzoek naar nervus phrenicus stimulatie. Dankzij deze eerste vorm van nervus phrenicus stimulatie is er in die tijd een schijnbaar verdronken persoon toch in leven gebleven (Schechter 1970). Onderzoek en toepassing van deze eerste stimulatievorm bleven echter erg beperkt. De enige belangrijke toepassing van deze stimulatie kwam van G. Duchenne de Boulogne (Duchenne 1872). Hij heeft deze vorm van stimulatie als artificiële ademhaling gebruikt. Deze toepassing verdween echter na de ontwikkeling van de ijzeren long (Schechter 1970). Halverwege de 20 eeuw nam het onderzoek naar implanteerbare stimulatoren toe. De phrenicus stimulatie is in het bijzonder geïnitieerd door Glenn en collega’s van Yale University (Glenn 1964, 1976, 1978, 1985, 1988). Uiteindelijk bleven er twee mogelijkheden over die beide nog steeds gebruikt worden (Glenn 1985). De eerste mogelijkheid is een interne stimulator, gekoppeld aan een geïmplanteerde batterij. Hierbij is het systeem afhankelijk van de levensduur van de batterij. Dit systeem kan echter niet direct aangepast worden aan situatie s van inspanning of rust wat een groot nadeel is. Bij NVS wordt dit systeem gebruikt. Om wel direct aanpassingen te kunnen doen is er de tweede mogelijkheid, namelijk e en interne stimulator gekoppeld aan een radiofrequente (RF) antenne. Hierbij kunnen instellingen gevarieerd worden, maar draagt de patiënt wel continu een antenne op de huid en een kastje dat meegedragen moet worden. Een voordeel is dat er geen extra operatie nodig zal zijn om een batterij te vervangen. Deze interne stimulator, gekoppeld aan een RF-antenne, kan weer onderverdeeld worden in een systeem waarbij gecorrigeerd wordt voor verschuiving van de RF-antenne of waarbij dit niet gedaan wordt (Mayr 2001). Aangezien een gezonde ademhaling aangepast wordt aan de situatie, is een stimulator die zich aan situaties kan aanpassen belangrijk. De onderzoeken hebben ertoe geleid dat er momenteel een aantal stimulatoren op de markt zijn, allen met een RF-antenne. De verschillen tussen de stimulatoren liggen niet in de bron van energie, maar de belangrijkste verschillen zitten in het elektrodedesign en de golfvorm van de RF- signalen (Creasey 1996).

4.3.2 Toepassingen

De nervus phrenicus wordt gestimuleerd om het diafragma te laten contraheren. Door deze contractie gaat het diafragma naar beneden en zal lucht de longen ingezogen worden. Als de stimulatie stopt ontspant het diafragma en vindt uitademing plaats. Met ritmische stimulatie kan een normaal adempatroon bereikt worden. Nervus phrenicus stimulatie wordt toegepast bij personen bij wie de centrale aansturing van het diafragma verloren is gegaan, zoals bij een hoge cervicale dwarslaesie of bij centrale alveolaire hypoventilatie, of waarbij de centrale

ademhalingscentra beschadigd zijn (Peckham 2005). Om in aanmerking te komen voor nervus phrenicus stimulatie moet de patiënt ernstig beperkt zijn door chronische respiratoire insufficiëntie. Patiënten met een progressieve of neuromusculaire aandoening komen gewoonlijk niet in aanmerking. Statische condities die contra-indicaties kunnen vormen zijn ruggenmergbeschadiging op de hoogte waar de nervus phrenicus ontspringt (C3, C4 of C5), neuropathie waarbij de nervus phrenicus betrokken is, aandoening van de neuromusculaire overgang en myopathie waarbij het diafragma verz wakt is (Chervin 1997). Voordat de stimulator geïmplanteerd wordt, worden verschillende testen gedaan. Ten eerste moet de geleiding van de nervus phrenicus bepaald worden. Dit kan met transcutane elektrische stimulatie in de nek en oppervlakte elektroden die de respons van het diafragma meten. De gevonden latentie kan vergeleken worden met standaardwaarden. Vervolgens moet de functie van het diafragma getest worden, hierbij wordt onder fluoroscopie gekeken hoeveel centimeter het diafragma naar beneden gaat na supramaximale stimulatie. Daarnaast moet de patiënt functionele longen hebben, moet de borstkas normaal gebouwd zijn en moet het diafragma intact zijn, met als uitzondering atrofie doordat het diafragma minder gebruikt is. Ook zijn goede psychosociale condities belangrijk en vindt implantatie gewoonlijk niet plaats bij mensen met een significante cognitieve aandoening(Creasy 1996).

4.3.3 Beschikbare stimulatoren

Een nervus phrenicus stimulator bestaat uit vier componenten die deels operatief geplaatst worden. De componenten zijn een ontvanger, elektroden, een externe antenne en een radiofrequente transmitter (Glenn 1978, Shaul 1998). De elektroden en ontvanger zijn met elkaar verbonden door middel van een verlengdraad, deze onderdelen zijn geïmplanteerd. De antenne en transmitter worden door de patiënt bij zich gedragen (Shaul 1998, Taira 2003). De stimulator werkt met radiofrequente (RF) golven. De RF-golven worden gestuurd door de antenne, dit is een holle cirkel die op de huid is bevestigd. De RF-golven gaan door de huid heen naar de ontvanger. De ontvanger vertaalt de RF-golven naar een stimulus, deze elektrische impulsen worden via de elektroden naar de nervus phrenicus geleid. Dit is mogelijk doordat RF-golven elektromagnetische golven zijn, en zowel magnetische- als elektrische velden kunnen energie opslaan en weer afgeven (Giancoli 2008). Belangrijk hierbij is dat de ontvanger een passief onderdeel is, de omzetting wordt niet door een batterij gevoed. Zoals eerder genoemd wordt de antenne aangestuurd door de transmitter, een kastje dat de patiënt bij zich draagt. Hier kan de patiënt over het algemeen zelf de ademfrequentie en de intensiteit van de stimulatie instellen. Bij het veranderen van deze instellingen veranderen de RF-golven, waardoor de ontvanger een ander signaal omzet en de elektrode een andere stimulus geeft aan de nervus phrenicus (Avery Instruction manual). Na de implantatie van de stimulator is er eerst een hersteltijd. Hierna wordt begonnen met training van het diafragma, waarbij frequentie, intensiteit en stimuleringstijd telkens worden bijgesteld (Garrido 1987). De uiteindelijke instellingen kunnen per patiënt en z elfs per hemisfeer verschillen. De training heeft als doel de spiervermoeidheid en de diafragmavibraties als gevolg van stimulatie te beperken (Glenn 1985, Creasey 1996). De oorzaak van spiervermoeidheid is niet volledig duidelijk. Factoren die ermee te maken kunnen hebben zijn de duur van de contractie van het diafragma tijdens de ade mhalingscyclus en de doorbloeding van het diafragma. Anderefactoren kunnen zijn dat vooral de snelle spiervezels aangesproken worden bij de stimulatie in plaats van de trage spiervezels die bij een normale ademhaling aangesproken worden. Deze trage spiervez els zijn beter bestand tegen vermoeiing. Daarnaast worden de dichtstbijzijnde en de grootste axonen aangesproken bij nervus phrenicus stimulatie, waardoor vele diafragmavezels zullen contraheren. Tijdens een normale ademhalingscontractie zijn echter niet meer dan een derde van alle diafragmavezels betrokken. Zelfs bij maximale contracties wordt, door het random aanspreken van motoreenheden, spiervermoeidheid voorkomen (Chervin 1997). Met stimulatie is het

haast onmogelijk om motoreenheden random aan te spreken. Door de training van het diafragma worden de snelle spiervezels omgezet in trage spiervezels, waardoor de spiervermoeidheid beperkt wordt en het diafragma sneller herstelt (Glenn 1985, Creasey 1996, Oda 1981). Over het algemeen wordt er, om deze omzetting tot stand te brengen gestimuleerd op een lage frequentie (Oda 1981). De nervus phrenicus kan unilateraal of bilateraal gestimuleerd worden. Bij unilaterale stimulatie wordt er één stimulator gebruikt. Bij bilaterale stimulatie worden er twee stimulatoren gebruikt, die de linker en rechter nervus phrenicus gelijktijdig stimuleren. De keuze is afhankelijk van het effect dat met de stimulatie bereikt moet worden (Glenn 1985, Peckham 2005). Afhankelijk van unilaterale of bilaterale stimulatie zal het trainingsprogramma worden aangepast. Unilaterale stimulatie wordt vaak enkel ’s nachts toegepast. Hierdoor blijkt geen vermoeidheid op te treden (Glenn 1985). E chter wordt er wel een hogere intensiteit gebruikt dan bij bilaterale stimulatie. Ook kan er een hogere frequentie gebruikt worden, juist doordat de spiervermoeidheid in dit geval geen rol speelt (Glenn 1985). Op dit moment zijn er drie stimulatoren die toegepast kunnen worden bij nervus phrenicus stimulatie. Commercieel verkrijgbaar zijn de stimulatoren van Avery Biomedical, de Avery Mark IV (Avery Laboratories, Commack, NY), ontwikkeld in samenwerking met Glenn. Daarnaast is de AtroStim van het bedrijf Atrotech (Atrotech Ltd, Tampere, Finland) commercieel verkrijgbaar. Ook is er een systeem uit Wenen, MedImplant genoemd (MedImplant Biotechnisches Labor, Wenen, Oostenrijk). Dit systeem is e chter niet commercieel verkrijgbaar.

Avery

De Avery Mark IV, die al bij meer dan 1200 patiënten geïmplanteerd is, leidt tot afname van afhankelijkheid van mechanische beademing en is een klinisch geaccepteerde interventie (Peckham 2005, DiMarco 1999). Voorkeur wordt gegeven aan monopolaire stimulatoren (Glenn 1985), al zijn er ook bipolaire stimulatoren beschikbaar (Creasey 1996, Avery Instruction Manual). Twee weken na implantatie wordt er met training begonnen door te stimuleren op een frequentie van 11 Hz. Daarna wordt de frequentie langzaam afgebouwd. Na deze training, die enkele maanden kan duren (Glenn 1985, DiMarco 2005, Creasey 1996), kan de stimulator gebruikt worden om de ademhaling te ondersteunen (Glenn 1985, DiMarco 2005, Peckham 2005, Garrido 1987, Creasey 1996). Verdere parameters zijn de pulsduur van ongeveer 150 µs; pulsinterval van 40-130 ms; een pulsamplitude van 0 tot 10 V en 6 tot 24 ademhalingen/minuut (Creasey 1996, Avery Instruction Manual). Zoals eerder genoemd is de puls bifasisch, om schade van de zenuw te beperken (Oda 1981). De batterij in de transmitter bestaat uit twee 9-volts batterijen die meer dan 400 uur meegaan (Avery Instruction Manual). Ondanks dat deze stimulator het meest gebruikt wordt in de klinische praktijk zijn er een aantal verbeteringen mogelijk. Deze stimulator leidt nog regelmatig tot spiervermoeidheid. Ook verloopt contractie van het diafragma niet erg soepel, waar de glottis als reactie hierop samenknijpt (Peckham 2005, Creasey 1996, Glenn 1985). De tweeandere fabrikanten, Atrotech en MedImplant, hebben hier geprobeerd een oplossing op te vinden.

Atrotech

Bij het systeem van Atrotech is er sprake van quadripolaire elektroden. Hierbij worden er vier elektroden langs de zenuw geplaatst, twee aan beide kanten, net iets onder en boven elkaar. Telkens zullen er twee elektroden, die schuin tegenover elkaar liggen, als actieve en returnelektrode beschouwd worden. Hierdoor worden telkens andere motor-units geactiveerd, waardoor de vermoeiing minder snel zal optreden (Peckham 2005, Creasey 1996). Ook loopt de stroom, doordat ze niet recht tegenover elkaar liggen, meer longitudinaal, waardoor de lading minder groot hoeft te zijn (Creasey 1996). Ook hierbij wordt het diafragma eerst getraind om zich aan de stimulatie aan te passen. Door aanpassingen in frequentie en stimulatievolgorde van elektroden kunnen gladde

spiercontracties opgewekt worden, waarbij de glottis niet samentrekt (Creasey 1996). In parameters zijn de eigenschappen vergelijkbaar met het systeem van Avery en ook hierbij zijn instellingen aan te passen aan de behoefte.

MedImplant

Het systeem van MedImplant is het enige systeem dat altijd bilateraal aangebracht moet worden. Dez e maakt gebruik van carouselstimulatie (Peckham 2005, Mayr 2001, Creasey 1996). Er worden vier elektroden in het epineurium van de zenuw aangebracht en telkens wordt een andere elektrode geactiveerd. Hierdoor wordt het zenuwsegment dat gestimuleerd wordt telkens verwisseld en ook dit helpt tegen spiervermoeidheid (Peckham 2005, Creasay 1996). Dit systeem is echter niet commercieel verkrijgbaar vanwege de hoge productiekosten en wetgeving binnen de EU (Mayr 2001). Daarnaast is de implantatie invasiever dan de plaatsing van de andere stimulatoren en daarom lijkt dit geen serieuze optie.

4.3.4 Implantatie van de stimulator

Implantatie van de stimulator zal onder gehele narcose plaatsvinden. De beschreven methoden hebben betrekking op het systeem van Avery aangezien dat het meest gebruikt wordt. De implantatie van andere systemen zal vergelijkbaar zijn. Er zijn twee methoden, waarbij cervicale plaatsing het minst invasief is. Voor een overzicht van de operatietechniek bij deze beide methoden wordt verwezen naar bijlage 4.

Complicaties

Tijdens en na de operatie bestaat er de kans op het ontwikkelen van complicaties. Tijdens het plaatsen van de elektrode kan de zenuw beschadigd raken omdat de implantatie invasief is en manipulatie en mobilisatie van dezenuw vereist. Ook het directe contact tussen de zenuw en de elektrode kan tot beschadiging leiden (DiMarco 2002, Onders 2004). Naast beschadiging aan de zenuw z elf, bestaat ook de kans dat andere structuren in het lichaam beschadigd worden. Een complicatie die zich tijdens thorascopische plaatsing van de elektrode voor kan doen, is dat de plekken waar de trocars geplaatst worden niet goed bepaald zijn. Hierdoor kan het lastig worden om de elektroden goed te plaatsen en zullen eventueel de trocars opnieuw ingebracht moeten worden (Onders 2004). Ondanks dat de longen bij gebruik van thorascopie tijdelijk ingeklapt worde n, kunnen de longen toch beschadigd raken door bijvoorbeeld een trocar (Shaul 1998), waardoor een pneumothorax kan blijven bestaan. Complicaties die zich kunnen voordoen na de operatie zijn onder andere infecties aan de wonden en het verschuiven van de elektrode ten opzichte van de zenuw. Een tweede operatie is dan nodig voor herpositionering van de elektrode (DiMarco 2002). Een specifieke complicatie die bij het gebruik van thorascopie kan ontstaan ispostoperatieve pneumonia. Gedurende de operatie wordt iedere long gemiddeld 60 tot 90 minuten ingeklaptwaardoor het risico op ontste kingen vergroot wordt (Shaul 1998). Daarnaast kan er, als er te vroeg gestart wordt met de stimulatie van de nervus phrenicus een fibreuze laag rondom de elektrode gevormd worden of kan tussen de elektrode en de zenuw weefselgroei plaatsvinden. Hierdoor kan ook oedeem ontstaan (DiMarco 2002, Shaul 1998). Deze complicaties zullen verstoringen geven aan de geleiding, waardoor de zenuw niet goed gestimuleerd kan worden.

4.3.5 Effecten van nervus phrenicus stimulatie

Zoals genoemd wordt nervus phrenicus stimulatie bij een aantal ziektebeelden als therapeutische interventie gebruikt. Doel hierbij is een vermindering van de klachten, zonder dat dit de mobiliteit van de patiënt verandert. Een belangrijke en mooie eigenschap van nervus phrenicus stimulatie als vorm van ademhalingsondersteuning is dat de vorm van ondersteuning vrij veel lijkt op het natuurlijke proces van ademhaling. De kunstmatig opgewekte ademhaling onstaat ook door contractie van het diafragma. Ook wordt de mobiliteit van de patiënt in mindere

mate beperkt vergeleken met beademing. Het blijkt ook dat de angst voor het uitvallen van apparatuur veel kleiner is. Ook niet onbelangrijk is het feit dat patiënten minder beroep hoeven te doen op het verple gend personeel (DiMarco 2005). De patiënten blijken ook minder last van de luchtwegen te hebben. Ze hebben minder snel ontstekingen en ze kunnen goed blijven praten en ruiken. Dit alles maakt dat de patiënten onafhankelijker zijn dan wanneer ze aan de beademing liggen (Creasey 1996). Nadelen zijn er natuurlijk ook. Zoals genoemd kan er spiervermoeidheid ontstaan en kan de glottis samenknijpen. Ook kan de elektrode, voornamelijk als deze cervicaal geïmplanteerd is, zich verplaatsen. Andere spieren in de hals en schouder kunnen gestimuleerd worden, wat voor pijn kan zorgen (Glenn 1985). Voor een thoracale plaatsing is een invasieve operatie nodig, dit is erg belastend voor de patiënt. Bij een cervicale plaatsing is dit in mindere mate het geval, maar hierbij bestaat de kans dat een deel van de nervus phrenicus niet gestimuleerd wordt (DiMarco 2005). Ook kunnen er tijdens en na de operatie complicaties optreden. Door de operatie zijn de initiële kosten hoog, waardoor het lang kan duren voordat de stimulator zichzelf terugverdient met een eventuele besparing op de verpleging.

4.4 Conclusie

Er is gebleken dat magnetische stimulatie van de nervus phrenicus geen alternatief is om continue ademhalingsondersteuning te bieden. Het kan wel ingezet worden voor geleidingsstudies. Deze zijn nuttig bij het bepalen van de functionering van een zenuw. De elektrische stimulatie blijkt meer perspectief te bieden en wordt dan ook al gebruikt. Momenteel wordt dit gedaan met elektrode n die aangestuurd worden via een RF-antenne op de huid. Hierdoor heeft de patiënt altijd een antenne op de huid zitten en draagt hij een kastje bij zich dat de antenne aanstuurt. Op dit kastje kunnen de ademfrequentie en de intensiteit aangepast worden naar behoefte van de patiënt. Een aantal andere parameters moeten ingesteld blijven op een vaste waarde, waarbij er voornamelijk op gelet moet worden dat spiervermoeidheid en zenuwschade voorkomen worden. Dit zijn onder andere de golfvorm, de frequentie, de oriëntatie van elektroden en de fase van de puls. Nervus phrenicus stimulatie wordt ingezet om een normale ademhaling op te wekken. Dit wordt gedaan bij personen waarbij de centrale aansturing van het diafragma verloren is gegaan of waarbij de centrale ademhalingscentra beschadigd zijn. De twee stimulatoren, van Avery en van Atrotech, te overwegen, waarbij het systeem van Atrotech een voordeel lijkt te hebben. Deze manier van stimuleren levert, doordat de elektroden anders geplaatst zijn, een vermindering van de spiervermoeidheid en voorkomt samentrekking van de glottis. Echter wordt het systeem van Avery al op grotere schaal toegepast en is de werking hiervan dus al bekender. Bij de operatie worden de elektroden bij de zenuw geplaatst. Daarnaast wordt er een zakje gemaakt waarin een RF-antenne geplaatst wordt. Deze wordt via een kabeltje met de elektrode verbonden. Plaatsing van de stimulatoren kan zowel bilateraal als unilateraal gebeuren, maar meestal wordt er voor bilaterale plaatsing gekozen. Er kan gekozen worden voor thoracale of cervicale plaatsing. De thoracale plaatsing is duidelijk meer invasief dan de cervicale plaatsing, maar hierbij is het wel zeker dat de gehele zenuw meegenomen wordt. Bij de cervicale plaatsing hoeft dit niet zo te zijn. Bij het kijken naar andere toepassingen van zenuwstimulatie blijkt dat er nog erg weinig bekend is ove r de achterliggende mechanismes die voor de werking van deze behandelingen zorgen. Bij de nervus vagus stimulator lijkt een interessante toepassing het feit dat de patiënt met een magneetje de instellingen naar behoefte bij kan stellen. Het feit dat de batterij van de stimulator het meerdere jaren volhoudt lijkt eveneens veelbelovend. Uit de stimulatie bij pijnbestrijding blijkt dat stimulatoren niet heel specifiek voor een zenuw ontworpen hoeven te zijn om toch te werken. Er kan dus gekeken worden naar eventuele andere elektroden, die beschikken over gewenste eigenschappen.

5. Het experiment

5.1 Inleiding

Wanneer uitspraken gedaan moeten worden gedaan over de haalbaarheid van nervus phrenicus stimulatie bij ALS patiënten met ademhalingsinsufficiëntie is het belangrijk om eerst te onderzoeken of externe stimulatie van de nervus phrenicus bij gezonde proefpersonen effect heeft op de ademhaling. Dit is onderzocht aan de hand van een experiment. Er is gekeken wat het effect van externe stimulatie van de nervus phrenicus op de ademhaling is. Het effect op de ademhaling is geregistreerd met longfunctiemetingen en EMG. Dit e xperiment is uitgevoerd op gezonde proefpersonen. Het uiteindelijke doel van het experim ent is tweeledig. Enerzijds zal gekeken worden of er met magnetische externe stimulatie van de nervus phrenicus überhaupt een ademteug opgewekt kan worden. Anderzijds is het doel om vast te stellen of deze test bij individuele ALS patiënten kan bepalen of interne elektrische stimulatie bij hen zou kunnen werken. De verantwoording is te vinden in bijlage 8.

5.2 Opzet

Het onderzoek is uitgevoerd worden in het MST op de afdeling KNF, met behulp van een EMG apparaat, magnetische stimulator en een spirometer. Het onderzoek is door twee onderzoekers roulerend uit de groep studenten die deze MDO-opdracht doen uitgevoerd. Voor het onderzoek zijn tien vrijwillige proefpersonen geselecteerd. De selectiecriteria includeren proe fpersonen zonder neurologische- of respiratoire aandoening, die niet roken en met een BMI tussen de 19 en 25. lle proefpersonen zijn ingelicht middels ‘informed consent’, bijlage 9. Allereerst zijn de antropometrische data en andere factoren die de longcapaciteit kunnen beïnvloeden genoteerd. De antropometrische data bestaat uit leeftijd, geslacht, lengte en gewicht. Deze zijn ingevoerd in de programma’s van het EMG apparaat en de spirometer. Vervolgens is er een proefmeting gedaan met de pneumotach, waarbij de FVC is bepaald. De meting daarna wordt uitgevoerd zoals de metingen met stimulatie ook zullen gaan. Het teugvolume in rust wordt bepaald tijdens deze meting. De proefpersoon ademt rustig in en uit en op het moment dat de onderzoeker het aangeeft, ademt de proefpersoon rustig uit en stopt hij met ademen. Op het moment dat hij is uitgeademd, steekt hij ook zijn vinger omhoog. Dit is het teken dat er gestimuleerd kan worden. De onderzoeker geeft aan wanneer de proefpersoon weer door kan ademen. Na deze oefenmeting zijn de EMG elektroden geplaatst. Dit zijn twee elektrodeparen. Bij het eerste paar ligt de actieve elektrode in de 7of 8 intercostaalruimte, ongeveer 14 centimeter van de onderzijde van het xiphoid. Op de onderzijde van het xiphoid ligt de returnelektrode. Bij het tweede elektrodepaar ligt de actieve elektrode ook in de 7 of 8 intercostaalruimte, op de axillairlijn. De returnelektrode ligt erboven in de volgende intercostaalruimte. Na het aanbrengen van de elektroden is getest of er een goed EMG signaal verkregen kan worden. Dit is gedaan door magnetisch op 50% van de maximale intensiteit te stimuleren. Hierbij is de magnetische coil in de nek geplaatst, waarbij het centrum ongeveer 4 cm lateraal van het cricoid cartilage is gelegen. Het ge wenste signaal moet een latentie van ongeveer 7 ms hebben en een duidelijk golfpatroon. Als dit eenmaal verkregen was, is de stimulatie vier keer uitgevoerd, zodat beoordeeld kon worden of het signaal reproduceerbaar was. In het geval dat er geen goed EMG verkregen is, zijn de elektroden verplaatst, de intensiteit opgevoerd of werd de huid nog wat opgeschuurd. Nadat er een goed EMG verkregen is, is begonnen met de werkelijke dataverzameling. Hierbij is de nervus phrenicus gestimuleerd en het EMG gemeten, terwijl de proefpersoon door de pneumotach ademde. Deze meting is enkele keren herhaald. Voor het volledige stappenplan, zie bijlage 10.

5.3 Resultaten

De resultaten die zijn gevonden zijn opgesplitst in de EMG uitkomsten en de pneumotach metingen. Beideresultaten zullen eerst apart worden besproken. Vervolgens zal gekeken worden of het gelukt is om de CMAPdi en

het opgewekte teugvolume tegelijkertijd te meten, en of er een bepaalde mate van correlatie kan worden aangewez en.

5.3.1 Pneumotach

Met de pneumotach zijn verschillende parameters gemeten. Eerst is het teugvolume in rust bepaald. Daarna is de FVC bepaald. Als laatste is tijdens de magnetische stimulatie het teugvolume van de normale ademhaling en de door stimulatie opgewekte ademhaling bepaald. Uit onze metingen is gebleken, zie bijlage 11, dat bij vier van de tien gemeten proefpersonen door middel van magnetische stimulatie van de nervus phrenicus een ademteug kon worden gecreëerd. Daarmee is het percentage proefpersonen bij wie een ademteug kon worden opgewekt 40%. Deze proefpersonen hadden identificatie TG03, , TG08 en TG12. Bij de proefpersonen waar een ademteug is opgewekt met magnetische stimulatie zijn de eerdergenoemde parameters in tabellen uitgewerkt. Hierin zijn van verschillende m etingen de gemiddelde waarden berekend. In onderstaande overzichtstabel 5.1 zijn de gemiddelde waarden per proefpersoon met een opgewekte ademteug en de gemiddelde waarden weergegeven. Meting TG03 TG04 TG08 TG12 Gemiddeld

Teugvolume ÷ (L) 0,89 0,38 0,43 0,57 0,57

Ademteug ÷ (L) 0,31 0,17 0,12 0,11 0,18

Percentage ÷ (%) 34,73 45,28 29,11 19,08 31,52

÷ = gemiddelde waarde

Tabel 5.1

Overzicht van de gemeten ademteug bij de vier proefpersonen bij wie een ademteug is opgewekt

Uit tabel 5.1 is op te maken dat er bij de proefpersonen waarbij er een ademteug is opgewekt door de stimulatie van nervus phrenicus sprake was van een gemiddeld teugvolume van 0,57 liter, bij rustig ademen door het mondstuk van de pneumotach. De ademteug die het resultaat was van de magnetische stimulatie had gemiddeld een volume van 0,18 liter. Het gemiddelde percentage dat de door stimulatie opgewekte ademteug uitmaakt van een normale ademteug is 31,52%. Bij zes van de tien proefpersonen is geen ademteug waargenomen na magnetische stimulatie . Er is gekeken of bepaalde factoren van invloed zouden kunnen zijn op het wel of niet kunnen creëren van een ademteug door magnetisch stimulatie. Hiervoor zijn bepaalde parameters tussen de proefpersonen bij wie wel en bij wie geen ademteug kon worden opgewekt, vergeleken. De bekeken parameters zijn FVC, geslacht, leeftijd en BMI.

FVC

In de tabel 1 in bijlage 13 is de invloed van de FVC op het kunnen creëren van een gestimuleerde ademteug weergegeven. Het blijkt dat de gemiddelde FVC bij proefpersonen waarbij een ade mteug is opgewekt na stimulatie 4,51 liter is. Bij proefpersonen waarbij geen ademteug kan worden opgewekt is dit 5,05 liter.

Geslacht

In de tabel 2 in bijlage 13 is de invloed van het geslacht op het kunnen creëren van een gestimuleerde ademteug weergegeven. Het blijkt dat de verdeling tussen mannen en vrouwen bij proefpersonen waarbij een ademteug is opgewekt met magnetische stimulatie 1:3 (M:V) is. Bij proefpersonen waarbij geen ademteug kon worden opgewekt is dit 2:1 (M:V).

Leeftijd

In de tabel 3 in bijlage 13 is de invloed van de leeftijd op het kunnen creëren van een gestimuleerde ademteug weergegeven. Het blijkt dat de gemiddelde leeftijd bij proefpersonen waarbij een ademteug is opgewekt met magnetische stimulatie 28,25 jaar is. Bij proefpersonen waarbij geen ademteug kon worden opgewekt is dit 25,50 jaar.

Body Mass Index

In de tabel 4 in bijlage 13 is de invloed van de BMI op het kunnen creëren van een gestimuleerde ademteug weergegeven. Het blijkt dat de BMI bij proefpersonen waarbij een ademteug is opgewekt met magnetische stimulatie 22,09 is. Bij proefpersonen waarbij geen ademteug kon worden opgewekt is dit 21,61.

5.3.2 EMG

Er zijn per meting een aantal EMG’s gemaakt, voor de volledige resultaten zie bijlage 12. Om deze te beoordelen is eerst getracht een normaalvorm voor het CMAPdi te vinden. Hiervoor is literatuur gebruikt van Glerant et al. en de expertise van prof. dr. ir. M. van Putten, klinisch fysicus in het Medisch Spectrum Twente en verbonden aan de opleiding Technische Geneeskunde. Er werd gekeken naar afleidingen A en B. Door de grote variatie in signalen en het voorkomen van artefacten bleek het niet mogelijk om voor afleiding B een normaalvorm op te stellen. In overleg is de volgende normaalvorm voor afleiding A opgesteld. In figuur 5.1 is eveneens aangegeven hoe de latentie en amplitude zijn gedefinieerd.

Figuur 5.1

De opgestelde normaalvorm

Bij het beoordelen van de EMG’s zijn de volgende criteria gebruikt Een EMG is als ‘conform de normaalvorm’ bestempeld wanneer deze: Minstens drie redelijk reproduceerbare signalen bevat binnen één meting van vier signalen. Binnen de eerste 30 ms een signaal ve rtoont dat min of meer gelijk is aan de normaalvorm gegeven in de bovenstaande afbeelding. Wanneer het EMG voldoet aan bovengenoemde eisen wordt ervan uit gegaan dat de meting gelukt is en dat de CMAPdi is gemeten. Er kan dan nog steeds verschil zijn in de kwaliteit van de EMG’s en de ervaring leert dat niet alle EMG’s vergelijkbaar zijn met de gestelde normaalvorm. Wanneer een EMG niet aan de eisen voldoet wordt het afgekeurd. Alle metingen die binnen het protocol zijn uitgevoerd zijn meegenomen in onderstaande tabel. Hierin is

een overzicht gegeven van de goed- en afgekeurde EMG’s Omdat er bij proefpersonen bij wie het EMG niet direct lukte meer metingen zijn uitgevoerd om het EMG wel goed te krijgen, doet dit overzicht niet geheel recht aan de realiteit. Bij proefpersonen waarbij het EMG direct een goed signaal gaf zijn minder EMG metingen verricht. Om deze reden is een indeling gemaakt waarin per proefpersoon is bepaald of de EMG meting bij deze proefpersoon in zijn geheel is goed- of afgekeurd. Hiervoor zijn de volgende criteria gebruikt: Wanneer meer dan de helft van de per proefpersoon uitgevoerde metingen is goedgekeurd, is de EMG meting bij die proefpersoon goedgekeurd. Wanneer meer dan de helft van de uitgevoerde metingen is afgekeurd is de EMG meting bij die proefpersoon afgekeurd. Wanneer er evenveel goed- als afgekeurde EMG metingen zijn wordt de meting afgekeurd. Hiervoor is gekozen omdat de metingen, gezien het doel van de test, voldoende betrouwbaar moeten zijn. Ook de resultaten die op basis van deze criteria zijn verkregen, zijn in tabel 5.2 verwerkt. Dit levert het volgende

beeld.

CMAPdi EMG metingen Percentage Proefpersonen Percentage

Conform normaalvorm 18 60% 7 70%

Niet conform normaalvorm 12 40% 3 30%

Totaal 30 100% 10 100%

Tabel 5.2

CMAPdi conform normaalvorm

Het blijkt dat 60% van de uitgevoerde metingen bestempeld kan worden als ‘conform normaalvorm’ en dus voldoet aan de eerder gestelde eisen. Wanneer gekeken worden naar de proefpersonen kan gezegd worden dat bij 70% van de proefpersonen een EMG gemeten is dat voldoet aan de aan de normaalvorm gestelde eisen.

Latentie en Amplitude

Binnen de goedgekeurde EMG’s is gekeken naar de normaalwaarden voor de latentie en amplitude. Op basis van de opgestelde normaalvorm is een normaalwaarde voor de latentie gekozen binnen het bereik van 6 en 8 ms , met een gemiddelde van 7 ms. Voor de amplitude is gekozen voor een normaalwaarde binnen het bereik van 600 – 1000 µV, met een gemiddelde van 800 µV. Daarna is bij de 18 goedgekeurde EMG’s de latentie en amplitude bepaald. Deze resultaten zijn verdeeld over verschillende categorieën. Er is gekoz en voor deze manier van verwerken omdat zo gekeken kan worden in welke mate de goedgekeurde EMG’s ook binnen de grenzen van de normaalwaarden vallen. Er is gekozen voor de volgende categorieën:

Latentie Amplitude

Categorie 1: < 6 ms Categorie 1: < 600 µV

Categorie 2: 6 – 8 ms (normaalwaarde) Categorie 2: 600 – 1000 µV (normaalwaarde)

Categorie 3: > 8 ms Categorie 3: > 1000 µV

Tabel 5.3

De categorieën voor beoordeling van het EMG

Op basis van deze criteria zijn de metingen ingedeeld in de corresponderende categorie. Vervolgens is om dezelfde redenen als bij het beoordelen van de EMG´s een indeling per proefpersoon gemaakt. Hierbij is per proefpersoon het gemiddelde uitgerekend en vervolgens gekeken in welke categorie dit gemiddelde uitkwam. De resultaten hiervan zijn in tabel 5.4 weergegeven.

Latentie EMG metingen Percentage Proefpersonen Percentage

Categorie 1: < 6 ms 1 5,56% 0 0%

Categorie 2: 6-8 ms 14 77,78% 6 85,72%

Categorie 3: > 8 ms 3 16,66% 1 14,28%

Totaal 18 100% 7 100%

Tabel 5.4

De verdeling van de gemeten latentie

Het blijkt dat 77,78% van de gemeten latenties voldoet aan de normaalwaarde die is opgesteld. Wanneer gekeken wordt naar het gemiddelde per proefpersoon blijkt 85,72% van de gemeten latentie s binnen deze grenzen te liggen.

Amplitude EMG metingen Percentage Proefpersonen Percentage

Categorie 1: < 600 µV 5 27,78% 2 28,58%

Categorie 2: 600 - 1000 µV 8 44,44% 3 42,84%

Categorie 3: > 1000 µV 5 27,78% 2 28,58%

Totaal 18 100% 7 100%

Tabel 5.5

De verdeling van de gemeten amplitudes

Het blijkt dat 44,44% van de gemeten amplitudes voldoet aan de normaalwaarde die is opgesteld. Wanneer gekeken wordt naar het gemiddelde per proefpersoon blijkt 42,84% van de gemeten latenties binnen deze grenzen te liggen.

5.3.3 Combinatie

Met betrekking tot één van de doelen van het onderzoek, het inzetten van het experiment als een test voor ALS patiënten, is gekeken hoe vaak er zowel een ademteug is waargenomen als een goedgekeurd EMG. Verder is gekeken of er een verband valt te constateren tussen de amplitude van de respons en het percentage dat de gecreëerde ademteug gemiddeld uitmaakt van het gemiddelde normale teugvolume. In de tabel 5.6 is per proefpersoon waar een ademteug is opgewekt de EMG beoordeling, het percentage dat de gemeten ademteug gemiddeld uitmaakte van een gemiddeld normaal teugvolume en het gemiddelde van de gemeten amplitudes, weergegeven.

Proefpersoon (ID) EMG Ademteug % (L) Amplitude ÷ (µV)

TG03 + 34.73 500

TG04 + 45.28 940

TG08 + 29.11 560

TG12 + 19.08 610

÷ = gemiddelde waarde

Tabel 5.6

De combinatie van pneumotach en EMG metingen bij proefpersonen met een ademteug Hieruit blijkt dat bij de vier proefpersonen waarbij succesvol een ademteug is gemeten, de EMG meting steeds is geslaagd. Bij het grootste ademteugpercentage is ook de grootste amplitude gevonden. Bij de andere drie metingen varieert de amplitude echter. Hierin is geen verband te ontdekken.

5.4 Analyse

Pneumotach

Er kan geconcludeerd worden dat bij 40% van de proefpersonen een ademteug kon worden opgewekt met magnetische stimulatie van de nervus phrenicus. Bij 60% van de gevallen lukte dit niet. Het normale teugvolume was gemiddeld 0,57 liter. De gestimuleerde ademteug was gemiddeld 0,18 liter. Het ademteugpercentage bedroeg gemiddeld over de vier proefpersonen dus 31,52%. Hierbij dient wel opge merkt te worden dat dit gemiddeld bestaat uit de gemiddelde waarden bij 1 man en 3 vrouwen. In de literatuur wordt een benodigd teugvolume om in de basale metabole behoeften te voorzien, bepaald op basis van lichaamsgewicht. Hier bleek dat voor mannen 7 ml/kg en voor vrouwen 6 ml/kg wordt aangehouden (Onders 2008). Wanneer uitgegaan wordt, op basis van gegevens van het CBS uit 2008, van een gemiddeld man lichaamsgewicht van 83,4 kg bij mannen en 70,0 kg bij vrouwen, levert dit voor een sufficiënt teugvolume een waarde op van 583,8 ml bij mannen en 420 ml bij vrouwen. Met behulp van de software op de pneumotach en de gemiddelde lengte van mannen en vrouwen in 2008 (Centraal Bureau Statistiek, 2008), is voor mannen en vrouwen het gemiddeld voorspelde teugvolume bepaald. Dit bedroeg bij mannen 590 ml en bij vrouwen 500 ml. Hieruit valt op te maken dat bij mannen voor een sufficiënt teugvolume 98,86 % van het normale teugvolume zal moeten worden bereikt. Bij vrouwen is dit 84,00%. Het is opmerkelijk dat deze waarden verschillen. Dit kan eraan liggen dat de in de literatuur gevonden waarden van 7 en 6 ml/kg voor een sufficiënt teugvolume niet nauwkeurig genoeg zijn. Ook zou het kunnen dat de door de pneumotach gebruikte wijze om de normaalwaarden te berekenen niet hele maal klopt voor de gemiddelde Nederlander. De waarden van het CBS worden betrouwbaar geacht. Dit hoeft echter niet het geval te zijn. De resultaten geven weer dat de opgewekte ademteugen niet in de buurt komen van de waarden die benodigd zijn voor sufficiënt teugvolume in beide geslachten. Een met behulp van magnetische stimulatie opgewekte ademteug is qua volume niet sufficiënt te noe men. Hierbij dient in het kader van het gehele onderzoek opgemerkt te worden dat de metingen in het experiment met magne tische stimulatie als indicatie dienen en niet direct te vergelijken zijn met interne elektrische stimulatie van de nervus phrenicus. Bij het beoordelen van de invloed van de factoren FVC, geslacht, leeftijd en BMI is geen statistische test uitgevoerd. Dit omdat het aantal proefpersonen hiervoor te laag was. Er is dus niet na te gaan of verschillen significant zijn. Op basis van de resultaten lijken de verschillen tussen de proefpersonen waarbij wel of geen ademteug kon worden opgewekt echter dusdanig klein, dat er bij geen van de genoemde factoren aanleiding is om aan te nemen dat deze van invloed is.

EMG

Het was mogelijk om voor afleiding A een normaalvorm te vinden De EMG’s die voldoen aan deze normaalvorm waren reproduceerbaar. Op basis van opgestelde criteria is 60% van de EMG metingen goedgekeurd. Wanneer de indeling per proefpersoon is gemaakt, bleek bij 70% van de proefpersonen het EMG goedgekeurd. Als gekeken wordt naar de normaalwaarden voor de latenties en amplitude kan geconcludeerd worden dat bij 85,72% van de proefpersonen de gemeten latentie binnen de gestelde grenzen van een normale latentie viel. Er kan tevens worden geconcludeerd dat bij 42,84% van de proefpersonen de gemeten amplitude binnen de gestelde grenzen van een normale amplitude viel. Hieruit kan worden geconcludeerd dat er meer variatie is in de gemeten amplitude dan in de latentie De latentie van de gemeten EMG’s lijkt goed overeen te komen met de gesteldenormaalwaarde. De amplitude lijkt veel minder overeen te komen met de gestelde normaalwaarde.

Pneumotach en elektromyografie

De EMG metingen van de vier proefpersonen met een opgewekte ademteug zijn allen goedgekeurd. Er kan geconcludeerd worden dat het mogelijk is om zowel een goed EMG als een ademteug tegelijkertijd te meten. Omdat de hoeveelheid goedgekeurde resultaten te klein is, is geen statische test uitgevoerd. Hierdoor is er geen verband aan te tonen tussen de grootte van het ademteugpercentage en de grootte van de amplitude.

5.5 Discussie

De resultaten die verkregen zijn uit de experimenten verschillen sterk. Deze verschillen kunnen meerdere oorzaken hebben, uiteenlopend van algemene oorzaken die gezocht moeten worden bij de onderzoekers en proefpersonen tot specifiekere oorzaken die betrekking hebben op de gebruikte apparatuur en de opzet van het onderzoek.

5.5.1 Algemene oorzaken

Het protocol

Tijdens het opzetten van het experiment is er een protocol opgesteld. Bij het uitvoeren van metingen hebben er verschillende onderzoekers aan de proefpersonen gemeten. Ondanks de grote zorg die aan het protocal besteed is, kan het toch zijn dat door verschillende manieren van interpretatie van de tekst de metingen anders zijn uitgevoerd.

Leereffect

Er bestaat mogelijk een leereffect bij de onderzoekers. Na een aantal metingen wordt een onderzoeker steeds bedrevener in het uitvoeren van een meting en zullen deze waarschijnlijk beter worden uitgevoerd. Het is mogelijk dat er tussen onderzoekers een niveauverschil is ontstaan, doordat het leereffect bij de ene onderzoeker groter is dan bij de andere onderzoeker. Hierdoor kan de ene meting beter zijn uitgevoerd dan de andere meting. Het omgekeerde is ook mogelijk. Wellicht leert een onderzoeker handelingen verkeerd aan, waardoor een eventuele fout steeds groter zal worden. De mogelijke fouten die zijn ontstaan doordat er meerdere onderzoekers hebben gemeten, hadden voorkomen kunnen worden door alle metingen door dezelfde onderzoekers te laten uitvoeren. Het leereffect zou dan echter wel gebleven zijn en is alleen weg te nemen door het experiment voor het doen van echte metingen veel te oefenen. Naast de onderzoekers kunnen ook de proefpersonen een leereffect vertonen. Voordat de metingen begonnen, zijn de proefpersonen door middel van een ‘Informed Consent’ op de hoogte gesteld van de gang van zaken rondom het experiment. Tijdens het experiment zijn de instructies nogmaals herhaald. Aangezien het experiment vrij ingewikkeld was, kan het zo zijn dat ondanks de zorgvuldige uitleg de proefpersonen een aantal keer nodig hadden om de instructies goed te begrijpen. Spanning speelt bij het verwerken van informatie een rol en kan dus invloed hebben op de uitvoer van het experiment door de proefpersoon. Onder andere om die reden is het niet onwaarschijnlijk dat de proefpersonen de informatie anders geïnterpreteerd hebben. Deze problemen hadden voorkomen kunnen worden door meer proefmetingen uit te voeren voor de daadwerkelijke metingen.

5.5.2 Spirometrie

De uitvoering

De verschillen kunnen tevens veroorzaakt zijn door de uitvoering van de pneumotach metingen. Er kan lucht zijn ontsnapt doordat het neusklepje of de mond om het mondstuk niet goed afsloten. Deze ontsnapte lucht is in dat geval niet gemeten. De resultaten kunnen ook beïnvloed zijn door het ademen in een mondstuk. De proefpersonen waren hierdoor bewuster van hun ademhaling en kunnen daardoor anders dan normaal geademd

hebben. Meestal lijken de teugvolumes tijdens de metingen hoger te liggen ten opzichte van de voorspelde waarde. Als consequentie hiervan zullen de ademteugpercentages laag uitvallen en een vertekend beeld geven. Daarnaast kan het zijn dat de proefpersoon de instructies niet goed begrepen heeft. De ene onderzoeker legt de instructies wellicht anders uit dan een andere onderzoeker. Wanneer de instructie om na de laatste uitademing de adem vast te houden al tijdens het inademen werd gegeven namen sommige proefpersonen een grotere teug dan gebruikelijk. Anderzijds wanneer deze tijdens de uitademing werd gege ven werd deze ook niet altijd correct door de proefpersoon begrepen, en ging deze alsnog een keer inademen. Ook kunnen meetfouten zijn opgetreden omdat proefpersonen na stimulatie te snel door zijn gaan ademen. Hierdoor kan de ademteug die berekend is door het programma van de pneumotach te groot uitvallen. Hier is echter wel handmatig voor gecorrigeerd door deze resultaten uit de dataset te verwijderen. Het moment waarop de proefpersoon zijn vinger omhoog moest teken om aan te geven dat gestimuleerd mocht worden, kan onjuist zijn geweest. Ten slotte is het niet ondenkbaar dat er een teug is opgewekt als gevolg van een schrikreactie. Wanneer de MagStim ontlaadt klinkt er een klapje en de daaropvolgende schok wordt door proefpersonen ervaren als een kleine schok van een schrikdraad. Door deze ontlading kan de proefpersoon schrikken waardoor, als reactie, een kleine teug wordt ingeademd. De bovenstaande punten hadden voorkomen kunnen worden door de proefpersonen meerdere keren terug te laten komen en de resultaten met elkaar te vergelijken. Hierdoor had de proefpersoon beter kunnen wennen aan het ademen door een mondstuk en wist de proefpersoon wat hij of zij moest verwachten bij de stimulatie.

Spirometrie apparatuur

Voor het experiment was slechts één software programma beschikbaar. Dit programma was niet specifiek voor dit doeleind ontwikkeld. Een nadeel hiervan was dat de onderzoeker na stimulatie direct de meting moest laten stoppen. Als dit te laat gebeurde, en de proefpersoon uit zichzelf doorademde, werd deze teug ook meegenomen in de meting. Het was niet mogelijk om binnen één pneumotach meting meerdere keren te stimuleren. Het gekozen programma kon slechts de teug van één keer stimuleren meten. Daarna moest het me etprogramma opnieuw op worden gestart en moest opnieuw een nulmeting gedaan worden. Hierbij moest de proefpersoon het mondstuk uit de mond halen en recht ophouden alvorens weer door kon worden gegaan met ademen door het mondstuk. De tijd tussen de verschillende metingen werd daardoor langer, waardoor gezien de maximale tijdsduur van het onderzoek minder metingen gedaan konden worden en ook de kans op verschuivingen van de stimulatiecoil en de proefpersoon groter wordt. Oplossing voor dit probleem zou zijn om gebruik te maken van software die precies meet wat bij deze toepassing van belang is. Mogelijk dat deze software voor dit doeleind speciaal ontwikkeld moet worden.

5.5.3 EMG

De stimulatie

Bij het opstellen van het protocol is er gekozen om met een intensiteit van 50% te stimuleren. Bij enkele metingen is de intensiteit op 60% gezet om te kijken of dit meer effect had. Echter moet er rekening mee gehouden worden dat het mogelijk is dat deze intensiteit dan te laag was voor bepaalde proefpersonen. Proefpersonen waarbij we geen goed resultaat verkregen is, zouden daarom ter aanvulling gestimuleerd kunnen worden op een intensiteit hoger dan 60%. Bij alle metingen is er gekozen om unilateraal te stimuleren. Het diafragma wordt echter bilateraal geïnnerveerd waardoor een unilaterale stimulatie niet natuurgetrouw is. Voor een optimaal effect zou er wellicht bilateraal gestimuleerd moeten worden. Dit is echter niet getest. Het is mogelijk dat unilaterale stimulatie voor bepaalde

proefpersonen te zwak was om een ademteug op te wekken, waardoor het gewenste resultaat niet verkregen is. Ook wordt er in literatuur beschreven dat wanneer een diafragma unilateraal gestimuleerd wordt, de andere kant van het diafragma een kleine tegenbeweging ge eft. Dit kan van invloed zijn (Mills 1995). Het kan zijn dat ondanks het zorgvuldig uitzoeken van de stimulatieplek er niet precie s op de goede plek gestimuleerd is. Dit kan het gevolg zijn van anatomische ve rschillen. Bij ongeveer de helft van de mensen komt een nervus phrenicus accessorius voor. Wellicht wordt dan niet de gehele zenuw gestimuleerd en kan deze zenuw het verschil veroorzaken in de respons van het diafragma. Anderzijds kan het ook zo zijn dat de coil niet op dusdanige wijze gericht is op de nervus phrenicus om deze zo optimaal mogelijk te stimuleren. Dit lijkt niet een heel logische verklaring omdat met de circulaire coil een redelijk groot magneetveld wordt opgewekt. De coil kan door de onderzoeker die de coil in zijn hand had onbewust verschoven zijn. Hierdoor zal de stimulatieplek bij elke meting wellicht iets veranderd zijn waardoor er bij elke meting andere EMG resultaten kunnen zijn verkregen. Daarnaast is de coil tijdens de metingen vaak van de hals afgehaald. Bij het herplaatsen van de coil is de kans groot dat dez e op een andere plaats geplaatst. Dit had voorkomen kunnen worden door het hoofd van de proefpersoon en de coil te fixeren waardoor er geen verschuiving tussen beide mogelijk is. Dit zou de patiëntvriendelijkheid van het experiment niet ten goede komen. De lichaamsbouw van de proefpersoon kan ook meespelen. Het is mogelijk dat de intercostaalspieren bij het ene lichaam meer ongewenst signaal veroorzaken dan bij een ander lichaam. Ook kan het hebben van veel lichaamsvet de kwaliteit van het EMG signaal beïnvloeden. Bij een signaal zoals dat van het diafragma, wat aan het huidoppervlak al heel zwak is, kan dit een grote rol spelen. Er is geprobeerd om deze factor zoveel mogelijk uit te sluiten door alleen mensen met een BMI tussen de 19 en de 25 te includeren in het onderzoek. Bij het berekenen van het BMI wordt echter geen rekening gehouden met de verdeling van vet over het lichaam. Daarnaast speelt mee dat de meeste proefpersonen niet wisten hoe magnetische stimulatie precies voelt en wellicht hebben sommige personen hun ademhalingsspieren onbewust aangespannen, waardoor reactie van he t diafragma op de stimulatie werd tegengehouden. Of het daadwerkelijk mogelijk is om s timuli tegen te houden is niet bekend. Dit probleem had voorkomen kunnen worden door iedere proefpersoon meer dan één keer terug te laten komen. Hierdoor had de proefpersoon na de eerste keer gewete n wat hem te wachten stond en hadden de resultaten van beide metingen vergeleken kunnen worden

De elektroden

De elektroden vangen het signaal, voor zover dat er is, op uit het lichaam. Wanneer de elektroden niet op de juiste locatie geplakt zijn kan dit ervoor gezorgd hebben dat er een slecht signaal of een ander signaal dan dat van het diafragma, gemeten is. Wanneer de elektroden wel op de juiste plek hebben gezeten maar de plaatsen waar de elektrodes geplakt zijn niet goed geschuurd of ontsmet waren met alcohol, kan ook minder goed signaal op zijn gevangen. Daarnaast kunnen er zwakkere signalen zijn ontstaan indien de gel tussen de elektrode en de huid niet voldoende was. Verschillende in het lokaliseren van de plek en het bevestigen van de elektroden kunnen een gevolg zijn van het feit dat er meerdere onderzoekers gemeten hebben. Ten slotte kan in de elektrode de geleiding verstoord zijn geweest omdat de elektrode zelf beschadigd was. De draden van de elektroden konden, wanneer deze over elkaar heen lagen of in een cirkel, interfereren en zo het signaal beïnvloeden. Er is geprobeerd de draden zo goed mogelijk uit te rollen en elkaar niet te laten kruisen.

De EMG signalen

In een aantal EMG metingen zijn duidelijk artefacten zichtbaar. Deze worden hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door de pneumotach, de laptop van de pneumotach of de oplader van de laptop die de EMG signalen verstoren. Dit is aan te tonen doordat het artefact niet optrad bij de proefmetingen zonder pneumotach en wel optrad bij de

metingen met pneumotach. Hiervan zijn de EMG metingen te vinden in bijlage 14. Geprobeerd is om dit zoveel mogelijk te voorkomen door de pneumotach en de laptop van de pneumotach zo ver als mogelijk van het EMG apparaat vandaan te zetten en door de laptop zoveel mogelijk op de batterij te laten draaien. Na afloop van het maken van EMG signalen zijn markers geplaatst in de signalen. Door artefacten en moeilijk te interpreteren signalen was het erg lastig om de latentie en amplitude te bepalen. Hierbij is het mogelijk da t deze locaties verkeerd bepaald zijn, waardoor de daadwerkelijke latentie en amplitude iets afwijkt. Dit probleem is zoveel mogelijk ondervangen door de EMG signalen aan prof. dr. ir. van Putten voor te leggen en deze samen met hem te interpreteren. Als laatste punt moet genoemd worden dat de signalen van oppervlakte elektrodes van het diafragma altijd vrij onnauwkeurig zijn, omdat het discutabel is of het diafragma gemeten wordt. Vaak zijn signalen moeilijk te interpreteren en worden markers van latentie en amplitude ook door laboranten niet altijd correct geplaatst. Het is moeilijk om een kwalitatief goede analyse met EMG te maken, resultaten zijn afhankelijk van de patiënt en moeten per patient bekeken worden (Brown a).

Interpretatie van EMG resultaten

Er bestaat een mogelijkheid dat de criteria waaraan een EMG signaal moet voldoen te ruim zijn genomen. De vorm van het signaal werd belangrijker geacht dan parameters als de amplitude en de latentietijd. Hierdoor kan het zijn dat bepaalde signalen onterecht goedgekeurd zijn. De parameters zijn daarbij mogelijk te afwijkend in vergelijking met de parameters van de normaalvorm. Dit had voorkomen kunnen worden door de criteria nauwer te nemen. Echter is EMG onderhevig aan veel variatie en kan er niet bij iedere proefpersoon verwacht worden dat dezelfde normaalvorm kan worden ge meten. Parameters kunnen sowieso verschillen terwijl het signaal wel goed kan zijn.

5.6 Conclusie

Een met behulp van unilaterale magnetische stimulatie opgewekte ademteug is qua volume niet sufficiënt te noemen. Geen van de onderzochte factoren lijkt van invloed te zijn op de mogelijkheid om een ademteug op te wekken met magnetische stimulatie. Om dit met zekerheid te kunnen zeggen zou een experiment moeten worden uitgevoerd waarbij een groter aantal proefpersonen wordt gebruikt en door middel van statistische tests significantie kan worden aangetoond. Het EMG lijkt bij gezonde proefpersonen redelijk reproduceerbaar te meten. De gebruikte afleiding A is hiervoor het meest geschikt. De gemeten latentie lijkt ook reproduceerbaar en te voldoen aan de gestelde normaalwaarde. De gemeten amplitude is onderhevig aan grotere variatie. De pneumotach kan artefact in het EMG signaal veroorzaken. Het is mogelijk om tegelijke rtijd een goed EMG en een ademteug te meten. Er is geen verband gevonden tussen de grootte van het ademteugpercentage en de grootte van de amplitude. Om eventuele significantie aan te tonen is een experiment nodig waarin meer proefpersonen zijn opgenomen. Al met al kan geconcludeerd worden dat er met magnetische stimulatie een ademteug op te wekken is. Dit lukt echter lang niet bij iedereen. Voor een goed resultaat had de ademteug in een hoger pe rcentage van de gezonde proefpersonen opgewekt moeten zijn. De test is hiermee onvoldoende sensitief. Het EMG bevat te veel variatie en artefacten. Er kunnen wanneer de huidige verkregen resultaten in een setting bij ALS patiënten zouden zijn verkregen, geen uitspraken worden gedaan over in hoeverre een interne stimulator bij deze persoon een mogelijkheid zou zijn. Het experiment is, uitgevoerd zoals in dit onderzoek beschreven, onvoldoende sensitief en betrouwbaar om als toepasbare test te dienen bij ALS patiënten.

6. Nervus phrenicus stimulatie in ALS

Het stimuleren van de nervus phrenicus gebeurt al enkele decennia (Glenn 1978, Glenn 1985, Garrido-Garcia 1998). Er is tevens vastgesteld dat deze stimulatie patiënten van ademhalingsondersteuning kan voorzien (Taira 2003). Nervus phrenicus stimulatie is bij ALS patiënten echter tot op heden nog maar enkele keren experimenteel toegepast. Hiervan zijn nog geen resultaten gepubliceerd. De hoofdreden dat nervus phrenicus stimulatie nog nauwelijks wordt toegepast bij ALS is het neurodegeneratieve karakter van de ziekte. Het succes van stimulatie van een zenuw hangt, vanzelfsprekend, samen met een intacte functie van de zenuw.

6.1 Neurodegeneratie en stimulatie

Het respiratoire problee m dat ontstaat bij ALS is waarschijnlijk gelegen in de degeneratie van de lage phrenische motorneuronen (Chen 1996, de Carvalho 1996, Similowski 2000). De uitlopers van deze cellen innerveren de belangrijkste ademhalingsspier, het diafragma. Dit betekent dat de cellen waarvan de uitlopers, namelijk de nervus phrenicus, zouden worden gestimuleerd direct aangedaan zijn door de beschadigingsmechanismen van ALS. Dit is een belangrijke constatering. In hoeverre de zenuw bij een ALS patiënt precies is aangedaan, is dan ook van groot belang voor het slagen van nervus phrenicus stimulatie . Dit is echter lastig te bepalen. Met behulp van zenuwgeleidingsonderzoek kan een indicatie worden gegeven (Evangelista 1995). Wanneer deze kennis vertaald wordt naar de toepassing van nervus phrenicus stimulatie kunnen twee stadia van de bij ALS optredende respiratoire insufficiëntie, met bijbehorende condities van de nervus phrenicus, worden beschreven. In het beginstadium van de respiratoire klachten is de patiënt vaak nog wel in staat om met zijn lichaamseigen stimulatie, via de nervus phrenicus, het diafragma dusdanig te innerveren dat er een sufficiënt teugvolume wordt bereikt. De klachten, die zich vooral uiten in hypoventilatie en een verstoorde ademhaling, treden in dit stadium van de ziekte dan ook vooral gedurende de nacht op, wanneer het diafragma door de liggende houding mechanisch benadeeld wordt. De patiënt heeft last van perioden van benauwdheid. Dit zou veroorzaakt kunnen worden doordat de centrale stimulatie op bepaalde momenten de nervus phrenicus, via de aangedane voorhoorncellen, in mindere mate kan bereiken of doordat de stimuli slechts verzwakt door worden gegeven. Dit is speculatief en niet gebaseerd op literatuur. In dit stadium kan echter wel worden aangenomen dat nervus phrenicus stimulatie het diafragma zal doen contraheren en zodoende een sufficiënt teugvolume zal creëren. Door de locatie waarop de zenuw gestimuleerd wordt, worden de aangedane voorhoorncellen omzeild. Daarbij is de nervus phrenicus zelf op dat moment nog voldoende intact. In het eindstadium van de re spiratoire klachten is de patiënt, zowel gedurende de nacht als overdag, niet meer in staat zelf een sufficiënt teugvolume te bereiken. Gezien de gemiddelde levensverwachting van drie tot vijf jaar en het feit dat de meeste patiënten uiteindelijk overlijden aan respiratoire spierzwakte, kan worden beredeneerd dat de zenuw binnen die periode dusdanig is gedegenereerd dat een functionele ademhaling met de lichaamseigen, natuurlijke, stimulatie niet meer voldoende kan worden bereikt. Dit is te wijten aan de geleidelijke en willekeurige afsterving van zenuwtakken van de nervus phrenicus als gevolg van aantasting van de lage phrenische motorneuronen door het beschadigingsmechanisme van ALS. Het gevolg hiervan is dat steeds grotere delen van het diafragma niet meer geïnnerveerd kunnen worden. De contractie van het diafragma zal minder krachtig worden, met respiratoire insufficiëntie tot gevolg. Er is nog geen reden om aan te nemen dat nervus phrenicus stimulatie, op het moment dat de zenuw dusdanig is aangedaan dat de patiënt respiratoir insufficiënt is, wel eensufficiënt teugvolume zou kunnen creëren.

Er is tussen beide stadia van de respiratoire insufficiëntie echter geen duidelijke grens te trekken. Het karakter van de ziekte is progressief, maar de precieze volgorde waarin en het tijdstip waarop bepaalde delen van de zenuw degenereren zijn niet te voorspellen. Het tijdstip waarop met elektrische stimulatie zou moeten worden begonnen en het tijdstip waarop met nervus phrenicus stimulatie geen ademhalingsondersteuning meer zou kunnen worden geboden is daarom lastig te voorspellen. Naarmate de zenuw verder degenereert, zal de werking van nervus phrenicus stimulatie evenee ns afnemen. De werking van nervus phrenicus stimulatie is daarmee onder andere afhankelijk van de mate van zenuwdegeneratie. Uit bovenstaande kan worden geconcludeerd dat nervus phrenicus stimulatie, in de periode dat de zenuw nog voldoende intact is, de patiënt intern van een functionele ademhalingsondersteuning zou kunnen voorzien. De werking zou gelegen kunnen zijn in het omzeilen van de aangedane voorhoorncellen. Hierdoor zou de functie van de op bepaalde momenten niet of in minder mate doorkomende signalen vanuit de hersenstam worden overgenomen door de stimulator. Dit is echter speculatief. Nervus phrenicus stimulatie zou in dat geval puur gericht zijn op het behandelen van de respiratoire insufficiëntie en het verlichten van de respiratoire klachten. De patiënt kan mobiel blijven en de kwaliteit van leven van de patiënt zou hierdoor vergroot kunnen worden. De te behalen winst kan echter per patiënt verschillen omdat het degeneratieve proces van de andere zenuwen onverminderd doorgaat. Patiënten die zich presenteren met enkel respiratoire klachten, zullen waarschijnlijk initieel meer baat bij deze techniek hebben, omdat zij verder nog geen andere spierzwakte vertonen. De levensverwachting in deze, vrij kleine, categorie ALS patiënten is echter niet hoog. Patië nten met bulbar- of limb- onset ALS verkeren vaak in het eindstadium van de ziekte als zij respiratoire insufficiëntie ontwikkelen. Om deze reden zullen zij misschien niet lang baat hebben bij nervus phrenicus stimulatie. De belangrijkste indicatie voor nervus phrenicus stimulatie is niet zozeer de vorm van ALS, maar meer de mate waarin de nervus phrenicus is aangedaan. Wanneer het degeneratieve proces vordert, zal nervus phrenicus stimulatie de patiënt op den duur niet meer kunnen voorzien van ademhalingsondersteuning. De patiënt zal dan beademd moeten worden en uiteindelijk zal de patiënt alsnog overlijden. Deze conclusie s werden bevestigd door dr. Schelhaas, werkzaam als neuroloog in het UMC St. Radboud te Nijmegen en expert op het gebied van ALS, en prof. dr. Zwarts, hoofd klinische neurofysiologie in datzelfde ziekenhuis. In een interview met hen gaven zij hun visie op nervus phrenicus stimulatie. Hieruit kwam naar voren dat zij bij de behandeling van respiratoire insufficiëntie in ALS tevreden zijn over non-invasieve beademing. Zij beaamden dat nervus phrenicus stimulatie, wanneer de zenuw nog voldoende intact is, ademhalingsondersteuning zou kunnen bieden aan ALS patiënten, gelijk aan de manier waarop directe diafragma stimulatie dat doet. Echter waren zij, gezien het neurodegeneratieve proces dat speelt bij ALS en de snelheid waarmee dit gebeurt, sceptisch over beide technieken. Een effect op de overleving was volgens hen niet haalbaar. Een interessante mogelijke subtoepassing van nervus phrenicus stimulatie waar nog niet eerder aan gedacht was, zou het behandelen van nachtelijke apneus kunnen zijn. Uit literatuur blijkt dat bij ALS patiënten vaker nachtelijke apneus voorkomen dan bij gezonde personen. Deze apneus lijken niet veroorzaakt te worden door een obstructie van de keelholte (Ferguson 1996). In het interview gaf prof. dr. Zwarts aan dat er naast een obstructieve component ook een centrale component een rol kan spelen bij het ontstaan van nachtelijke apneus. Hierbij is de lichaamseigen natuurlijke stimulatie van de ademhaling niet toereikend. Dit leidt tot een gebrek aan ademhaling en kan de slaap verstoren. Wanneer deze centrale aansturing e ven ontbreekt, zou nervus phrenicus stimulatie dit over kunnen nemen. Dit zou nachtelijke apneus bij een ALS patiënt wellicht kunnen voorkomen en zijn slaap verbeteren. Hier is echter nog niets over bekend. Beide experts benadrukken wel met klem dat nervus phrenicus stimulatie gezien zou moeten worden als een methode om de patiënt uitstel van de beademing te bieden. De techniek zou wel de respiratoire klachten kunnen behandelen. Het is de vraag of de specifieke voordelen wel opwegen tegen de nadelen van het implantere n van een dergelijk apparaat. Hierbij zal, volgens hen, ook de kosteneffectiviteit

vermoedelijk niet in het voordeel van nervus phrenicus stimulatie zijn. Beide experts hadden het idee dat de effectiviteit van nervus phrenicus stimulatie, evenals van diafragma stimulatie, tegen zal vallen en zij predikten non-invasieve beademing in de behandeling van respiratoire insufficiëntie bij ALS patiënten. Een parafrasering van het gehele interview is te vinden in bijlage 6.

6.2 Mogelijke neveneffecten

Effect op de overleving is niet het primaire doel van nervus phrenicus stimulatie. Het zou mogelijk kunnen zijn dat elektrische stimulatie het beschadigingsproces van ALS tegenwerkt. Dit effect zou het gevolg kunnen zijn van de continue stimulatie. Normaal zullen zenuwen in het menselijk lichaam ook degenereren wannee r deze niet gebruikt worden, maar bij ALS patiënten komen de signalen op een gegeven moment niet meer verder dan de aangedane voorhoorncellen in het ruggenmerg. De stimuli die cervicaal aan de ne rvus phrenicus worden toegediend zouden wellicht distale degeneratie kunnen tegengaan. Wanneer dit het geval zou zijn, zou nervus phrenicus stimulatie aan ALS patiënten, naast een hogere kwaliteit van leven, wellicht ook een betere overleving kunnen bieden. Dit is echter puur speculatief. In het gesprek met dr. Schelhaas en prof. dr. Zwarts van het UMC St. Radboud te Nijmegen, werd deze theorie ontkracht. Er konden geen redenen of mechanismen bedacht worden die deze theorie zouden ondersteunen. De axonen van aangedane voorhoorncellen zullen onherroepelijk afsterven via

Wallerse degeneratie.

Een ander mechanisme dat de werking van nervus phrenicus stimulatie positief zou kunnen beïnvloeden is dat van sprouting. Bij dit verschijnsel gaan gespaarde neuronen binnen een degeneratieve zenuw zich vertakken om zo spiervezels die niet meer geïnnerveerd worden opnieuw van innervatie te voorzien (Pinelli 1991). Uit de literatuur blijkt dat sprouting tijdens het gehele ziekteproces van ALS optreedt, behalve in het allerlaatste stadium (Pinelli 1991). In hoeverre dit ook bij de nervus phrenicus plaatsvindt, is echter niet bekend. Er kunnen dan ook geen kwantitatieve uitspraken gedaan worden over een mogelijk positief effect dat sprouting in combinatie met elektrische stimulatie van de nervus phrenicus zou hebben op de overleving van de patiënt of de kwaliteit van leven. Sprouting zal echter ook zonder elektrische stimulatie optreden. Mogelijke positieve effecten van sprouting hoeven dan ook niet het gevolg te zijn van de elektrische stimulatie. Elektrische stimulatie kan op zichzelf ook leiden tot een extra beschadiging van de aangedane neuronen. Bij een te hoge stimulatiefrequentie kan excitotoxiciteit optreden (Merrill 2005). Dit proces, waarbij de neuronen overmatig gestimuleerd worden, is al eerder beschre ven als een van de beschadigingsmechanismen die mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van neuronale celdood in ALS. Daarnaast kunnen er door elektrische stimulatie ook vrije radicalen ontstaan. Deze zogenaamde superoxiden kunnen neuronen dusdanig beschadigen dat deze neuronen afsterven. De superoxiden worden gewoonlijk afgebroken door het superoxide dismutase eiwit. Het gen dat hiervoor codeert, SOD1, is een belangrijke genetische factor bij het ontstaan van vooral familiaire ALS. Bij deze patiënten is het gemuteerde eiwit niet in staat deze vrije radicalen af te breken. Een mogelijke contra-indicatie waarmee wellicht rekening gehouden moet worden, is ALS die veroorzaakt is door een mutatie in het SOD1-gen. Elektrische stimulatie bij patiënten met ALS zou de mate van excitotoxiciteit en zenuwschade door vrije radicalen kunnen verhogen. De vraag is echter in welke mate deze negatieve effecten optreden. In de literatuur wordt er geen specifieke link gelegd tussen celbeschadiging door elektrische stimulatie en ALS. Er is tevens geen literatuur gevonden waarin elektrische stimulatie van zenuwen bij ALS patiënten om deze redenen wordt afgeraden. Elektrische stimulatie wordt, zoals al eerder beschreven, vaker toegepast bij de behandeling van andere aandoeningen.

6.3 De rol van vooronderzoek

Om te bepalen welke ALS patiënten in aanmerking komen en het meeste baat zullen hebben bij een interne nervus phrenicus stimulator, is het nuttig een vooronderzoek te kunnen uitvoeren.

Vooronderzoek

Vooronderzoek moet uitsluitsel geven of het intern stimuleren van een patiënt wel zin heeft. Hierbij wordt onder andere gekeken naar de FVC waarde van de patiënt. Met het meten van de FVC kan worden vastgesteld wat het vermogen van de inspiratiespieren is (Gregory 2007). Verschillende onderzoeken gaan uit van verschillende waardes waarop sprake is van dusdanige verslechtering van de longfunctie dat ademhalingsondersteuning gewenst is. In de meeste onderzoeken wordt een FVC van 80% procent van de voorspelde waarde als grens genomen (Evangalista 1995, Gregory 2007). De grens van 50% werd eerder aangehouden, maar de laatste jaren wordt me er pro-actief omgegaan met ademhalingsondersteuning. Het optimale moment om te beginnen met ademhalingsondersteuning is controversieel (Lechtzin 2002). Daarnaast worden ook de maximale druk bij inademing (MIP) en ‘sniff nasal inspiratory pressure’ (SNIP) gemeten. SNIP blijkt een betrouwbare methode om de intrathoracale drukken weer te geven en is daarnaast makkelijker uitvoerbaar voor patiënten in een later stadium van de ziekte die moeite hebben met maximale in- en uitademingsmanouvres. De SNIP waarde wordt in sommige onderzoeken aangemerkt als beter dan FVC en MIP (Lechtzin 2002). De gouden standaard voor het onderzoeken van het vermogen van het diafragma is de transdiaphragmatic pressure (P ) die gemeten wordt aan de hand van di het verschil in druk tussen een maagballonkatheter en een oesophagusballonkatheter (Lechtzin 2002, Mills 1995). Ook kan er worden gekeken naar de bloedgaswaarden (PaO2 en PaCO2) om een indicatie te geven over de respiratoire functie van een patiënt. Om te bepalen of nervus phrenicus stimulatie zinvol is bij een ALS patiënt moet ook gekeken worden of de zenuw nog intact is en hoe goed de conductie is. Daarvoor kan gebruik gemaakt worden van geleidingsstudies om te kijken wat de latentie is. Een manier om de geleiding van de nervus phrenicus te onderzoeken is door elektrische stimulatie met elektroden in de oesophagus die het signaal opvangen (Luo 1999). Een ander tevens invasieve methode om de nervus phrenicus te onderzoeken is het meten van de conductie met een intraveneuze stimulator. Probleem hierbij is dat het moeilijk is goed contact te houden tussen de intraveneuze elektrodes en de nervus phrenicus (Glenn 1985). Dit zijn vrij invasieve methoden. Een minder invasieve methode is door elektrische stimulatie via een vingerhoedje of naald in de nek. Het signaal van het diafragma kan dan worden opgevangen met EMG oppervlakte elektroden (Glenn 1985, Creasey 1996). De methoden waarbij elektrische stimulatie wordt toegepast zijn vrij moeilijk en niet heel prettig voor de patiënt (Luo 1999). Het onderzoeken van de conductie van de nervus phrenicus met magnetische stimulatie zou makkelijker en patiëntvriendelijker zijn.

Magnetische stimulatie als vooronderzoek

Met het experiment tijdens dit onderzoek is geprobeerd aan te tonen dat het mogelijk is om de nervus phrenicus met magnetische stimulatie extern te stimuleren. Daarnaast is gekeken of met deze methode een diagnostische test op zou kunnen worden gezet die een indicatie kan geven of nervus phrenicus stimulatie bij een bepaalde ALS patiënt gaat werken. De conclusie van dit experiment is dat deze manier van stimuleren onvoldoende sensitief en betrouwbaar is om bij ALS patiënten de nervus phrenicus te evalueren. Mogelijk dat een andere opzet van het experiment met betere apparatuur en een betere uitvoering tot andere resultaten zou leiden.

6.4 De eisen aan een interne stimulator

Wanneer gekeken wordt naar de eisen die gesteld worden aan een interne stimulator, zal er onderscheid moeten worden gemaakt tussen een gewenste situatie en een haalbare situatie. Daarnaast zal er worden gekeken naar de mogelijkheden in de toekomst.

Gewenste situatie

In de gewenste situatie kunnen verschillende eisen aan de stimulator worden gesteld. Het primaire doel van nervus phrenicus stimulatie is het vergroten van de kwaliteit van leven van de patiënt. In de ideale situatie is er geen behoefte meer aan non-invasieve of invasieve beademing en zullen de respiratoire klachten verminderen. De patiënt zal doordat hij niet meer verbonden is aan apparaten meer vrijheid hebben. De belangrijkste eis aan de stimulator is dat deze de nervus phrenicus effectief kan stimuleren, zodat de patiënt voorzien kan worden van de

gewenste ademhalingsondersteuning.

Een effectieve stimulatie van het diafragma kan het best worden bereikt door bilateraal te stimuleren, zodat beide helften van het diafragma contraheren. Dit is bij ALS specifiek van belang omdat de zenuwen langzaam degenereren. Wanneer beide zenuwen worden gestimuleerd, zal nervus phrenicus stimulatie waarschijnlijk langer effectief kunnen zijn. Bij stimulatie moet rekening gehouden worden met het feit dat beide helften van het diafragma mogelijk anders gestimuleerd moeten worden. De drempelwaarde en maximale stroomsterkte om iedere helft van het diafragma optimaal te stimuleren verschilt tussen personen en kan binnen een persoon verschillen. Het is daarom belangrijk de parameters voor beide helften apart in te stellen (Glenn 1985). Het is echter essentieel dat beide helften tegelijkertijd contraheren, zodat een volledige ademhaling ontstaat. Hieruit volgt dat de gewenste stimulator bestaat uit één apparaat dat zowel de linker als de rechter nervus phrenicus kan stimuleren met desge wenst verschillende parameters, maar wel met eenzelfde ademhalingsfrequentie. Het apparaat moet daarom twee pulsgeneratoren bevatten, zodat de beide elektroden verschillend kunnen worden aangestuurd. Daarnaast is er een centrale chip nodig om dit te coördineren. Een van de belangrijkste voordelen van nervus phrenicus stimulatie is behoud van mobiliteit, wanneer een stimulator die volledig intern wordt geplaatst. Deze eis wordt in de gewenste situatie dan ook gesteld aan de stimulator, zodat de patiënt onafhankelijk is van een extern kastje. De pulsgeneratoren zijn in de stimulator verwerkt. Er lopen geen percutane draden en de patiënt hoeft niet constant een antenne op zijn borstkas te hebben. In de uitwerking van deze eis moeten de afmetingen en het materiaal worden meegenomen. De stimulator kan van hetzelfde materiaal worden vervaardigd als de bestaande nervus vagus stimulator en moet qua afmetingen in de borstwand passen. De implantatie moet patiëntvriendelijk zijn. Daarbij heeft een cervicale plaatsing van de stimulator de voorkeur boven een thoracale plaatsing omdat die minder invasief is. Bij een cervicale plaatsing treedt geen pneumothorax op, bij thoracale plaatsing loopt men dit risico wel. Een cervicale plaatsing is chirurgisch veilig uitvoerbaar (Taira 2003). Hieruit volgt de eis dat een gewenste stimulator cervicaal veilig implantee rbaar moet zijn. Er zal bij cervicale implantatie wel rekening moeten worden gehouden met het eventueel voorkomen van een nervus phrenicus accessorius. Deze anatomische variatie kan de effectiviteit van een stimulator die geplaatst is op de nervus phrenicus voordat de nervus phrenicus accessorius zich hierbij heeft gevoegd, benadelen. Een van de factoren die bij het realiseren van volledig implanteerbare stimulator van groot belang is, is de batterij.De batterij moet voldoende energie bevatten om langere tijd met een bepaalde frequentie te kunnen stimuleren. Als dit niet het geval is, is het specifieke voordeel van een implanteerbaar apparaat weg. Patiënten met ALS leven gemiddeld na diagnose nog drie tot vijf jaar (Wijesekera 2009). Er zijn echter ook ALS patiënten die na diagnosenog langer dan tien jaar leven. In de gewenste situatie zou een batterijduur van tien jaar of meer dus ideaal zijn.

Eén van de factoren die de batterijduur negatief zal beïnvloeden is de bilaterale stimulatie. Dit kost vanzelfsprekend meer energie dan unilaterale stimulatie. Het is van groot belang dat de batterij van een nervus phrenicus stimulator niet leeg raakt, omdat het leven van de patiënt afhankelijk is van de werking van het apparaat. Een operatie waarbij de batterij zou moeten worden vervangen moet worden voorkomen. De batterij zal ook binnen de voor de stimulator gestelde afmetingen moeten blijven. Dit levert een beperking. Hoe groter de batterij, hoe meer energie deze op kan slaan. De tendens is echter dat batterijen door voortschrijdend onderzoek steeds kleiner worden en langer meegaan. Met betrekking tot de elektroden bestaan er ook een aantal voorwaarden. Deze moeten stevig rondom de zenuw kunnen worden bevestigd. De nek is een vrij bewe eglijk gebied waardoor de ele ktrode n mogelijk van de implantatieplek kunnen verschuiven. Anderzijds is het ook belangrijk dat de elektrode n niet te stevig rondom de zenuw zitten, zodat de zenuw niet wordt beschadigd. Zenuwbeschadiging beïnvloedt immers de werking van de nervus phrenicus stimulator. Het plaatsen van elektroden die de zenuw op verschillende locatie s kunnen stimuleren heeft voordelen boven het plaatsen van elektroden die slechts op één locatie stimuleren. Bij een afwisselende stimulatie op meerdere zenuwlocaties treedt minder vaak vermoeidheid van het diafragma op omdat steeds andere motorunits geactiveerd worden en ook wordt zenuwbeschadiging meer voorkomen. Daarnaast wordt ook het samentrekken van de glottis voorkomen. Tevens kan door elektroden op verschillende hoogten ten opzichte van elkaar te plaatsen aan de stimulus een richting worden meegegeven. Een meer longitudinale stimulatie kan een voordeel opleveren, omdat het al in de juiste richting gegeven wordt. Hierdoor zou wellicht de amplitude van de stimulus minder hoog hoeven te zijn, dit bespaart energie. Het systeem van Atrotech is het enige waarbij de elektroden deze eigenschappen bezitten en dat commercieel verkrijgbaar is. Deze elektroden verdienen daarom de voorkeur. In de gewenste situatie zou de patiënt de mogelijkheid krijgen om bij inspanning een hogere ademfrequentie in te stellen. Zo zou een ALS patiënt, wanneer deze weet dat hij een inspanning gaat leveren, de stimulator hier op aan moeten kunnen passen. Er moeten wel bepaalde grenzen aan de parameters worden gesteld. Voorkomen moet worden het diafragma te hard gepaced wordt en door vermoeidheid beschadigd raakt. Tegelijkertijd mag het ook niet voorkomen dat het diafragma onvoldoende gepaced wordt, waardoor bij patiënten hypoventilatie kan optreden. De aanpassingen zouden dan bilateraal moeten worden geïnte greerd in de, al per kant verschillende, parameterinstellingen. Daarnaast moet de stimulator de optie hebben in zijn geheel uitgeschakeld te worden. Wanneer patiënten niet langer gepaced willen worden moet met de behandeling gestopt kunnen worden. Dit geldt ook voor invasie ve en non-invasieve beademing. De patiënt heeft het recht om op ieder moment de be handeling te staken. De stimulator mag alleen nooit per ongeluk uitgezet kunnen worden. Een laatste, maar niet minder belangrijk punt is betrouwbaarheid. Het is belangrijk dat de patiënt vertrouwen heeft in de apparatuur, aangezien deze volledig afhanke lijk wordt van deze techniek. Er moet zorg gedragen worden voor het uitblijven van storingen of fouten in het ontwerp van de stimulator. Het systeem moet betrouwbaar zijn.

Haalbare situatie

Er zijn een aantal eigenschappen van het gewens te systeem die in de huidige praktijk al bestaan. Met behulp van interne nervus phrenicus stimulatie kan reeds effectie ve ademhalingsondersteuning worden geboden (Taira 2003). Dit zou bij ALS ook toepasbaar moeten zijn, zolang de nervus phrenicus hiervoor intact genoeg is. Het bilateraal stimuleren van de nervus phrenicus bestaat ook al in een ontwerp van het bedrijf Avery. Hierbij is het mogelijk om voor links en rechts de parameters anders in te stellen. Dit systeem werkt nu echter nog wel met een e xterne

pulsgenerator. Een implanteerbare versie, waarin middels een coördinerende chip twee pulsgeneratoren gekoppeld kunnen worden, lijkt haalbaar. De grootte van het systeem moet in de gaten gehouden worden. Er wordt echter vanuit gegaan dat met de huidige stand van de technologie de afmetingen geen beperking moeten zijn. Het materiaal zal hetzelfde zijn als dat van een nervus vagus stimulator. Een cervicale implantatie van een nervus phrenicus stimulator is reeds toegepast. Deze methode lijkt licht invasief en veilig. Er dient echter rekening gehouden te worden met een mogelijk verminderd effect van de stimulator, wanneer de patiënt een nervus phrenicus accessorius bezit en deze niet mee gestimuleerd kan worden. De gewenste batterijduur van minimaal tien jaar lijkt op basis van een artikel van Taira et al haalbaar. In deze studie is een ruggenmergstimulator gebruikt om de nervus phrenicus te stimuleren. De gebruikte ruggenmergstimulator gaat normaal zo’n vijf jaar mee Bij stimulatie van de nervus phrenicus wer d echter slechts 12,5% van de energie, die deze stimulator normaal gebruikt bij toepassing voor pijnbestrijding, gebruikt (Taira 2003) Theoretisch zou de batterij dus zo’n acht keer langer mee moeten kunnen gaan De bilaterale stimulatie zou de batterijduur negatief beïnvloeden. De precieze grootte van dit effect is niet bekend. De batterij van een nervus vagus stimulator gaat zes jaar mee (Cyberonics). Er zijn echter wel belangrijke verschillen in het stimulatiepatroon tussen nervus vagus en nervus phrenicus stimulatie. Na een vergelijking van de gewenste stimulatie parameters lijkt een levensduur van vier jaar haalbaar (bijlage 7). Op basis van beide batterijen is er onduidelijkheid over de haalbare batterijduur. Al met al kan worden geconcludeerd dat een batterijduur van minimaal drie tot vijf jaar, oftewel de gemiddelde levensverwachting van een ALS patiënt na diagnose, haalbaar moet zijn. Aangezien er van nervus phrenicus stimulatie niet direct een effect op de overleving wordt verwacht, zal de batterij niet direct veel langer dan deze periode mee hoeven te gaan. De gewenste elektroden bestaan op dit moment al in een ontwerp voor een nervus phrenicus stimulator van Atrotech. Een betrouwbaar systeem lijkt haalbaar gezien ervaringen bij andere toepassingen van zenuwstimulatie. Het aanpassen van de stimulator aan bepaalde situaties lijkt haalbaar als gekeken wordt naar de nervus vagus stimulator Het is mogelijk om de parameters van de pulsgenerator in te stellen voor een ‘normale situatie’ en voor een ‘magneet situatie’ De patiënt beschikt over een losse kleine magneet die de pulsgenerator in de ‘magneet situatie’ kan zetten voor een bepaalde ingestelde periode. Dit kan door de magneet over de plek waar de pulsgenerator zit te bewegen (Cyberonics). Door de parameters zo in te stellen dat de ‘normale situatie’ een rustige ademhaling oplevert en de ‘magneet situatie’ een actievere ademhaling, kan de patiënt zelf de stimulator activeren als hij inspanning gaat leveren. De pulsgenerator kan uitgezet worden door de magneet boven de pulsgenerator te houden, bijvoorbeeld door de magneet vast te tapen of met een bandage. Al met al zijn de eisen die in tabel 6.1 zijn aangegeven als haalbaar bestempeld.

Haalbare eisen aan de Nervus Phrenicus Stimulator

Effectieve ademhalingsondersteuning

Bilaterale optimale stimulatie

Interne pulsgeneratie met één implanteerbaar apparaat

Licht invasieve cervicale implantatie

Sufficiënte batterijduur

Elektroden die op meerdere locaties de zenuw kunnen stimuleren (Atrotech)

Betrouwbaar systeem

Aanpassing mogelijk tussen rust en inspanning Uit te schakelen

Tabel 6.1

Haalbare eisen aan de nervus phrenicus stimulator

Toekomstperspectief

In de toekomst zou het aanpassen van de stimulator aan de verschillende ademhalingsbehoeften van de patiënt wellicht verder uitgewerkt kunnen worden. Hierbij kan gedacht worden aan meerdere niveaus van inspanning of zelfs dat de stimulator zichzelf kan bijstellen naar de ademhalingsbehoefte op basis van signalen, bijvoorbeeld saturatie van het bloed of hartslag, uit de patiënt. Ook een getriggerde stimulatie zou hierbij kunnen worden geïntegreerd. Dit betekent dat de elektrische stimulatie de lichaamseigen stimulatie zal versterken. Een andere toevoeging zou wellicht het stimuleren van de intercostaalspieren kunnen zijn. De grootste bijdrage aan het verkrijgen van een ademhaling wordt geleverd door het diafragma. De intercostaalspieren leveren echter ook een bijdrage van ongeveer 40% aan de inademing. Daarnaast hebben deze spieren een ondersteunende rol bij het uitademen van de longinhoud. Om een nog optimalere ademhalingsondersteuning te geven zouden de intercostaalspieren ook moeten worden betrokken bij de zenuwstimulatie. De grootste beperking is echter dat er 24 zenuwen zijn die de intercostaalspieren innerveren. Deze ontspringen van de ruggenmergniveaus T1 tot en met T11 en zijn slecht toegankelijk. Een andere factor die het stimuleren bemoeilijkt is het feit dat deze zenuwen zowel de spieren die voor inademing zorgen als de spieren die zorgen voor uitademing innerveren (DiMarco 2005). In een studie van Creasey et al werd een methode waarbij de intercostaalspieren werden gestimuleerd door in de epidurale ruimte ter hoogte van T4 of T5 een stimulator met een elektrode te plaatsen, bestudeerd. De conclusie was dat pacing van de intercostaalspieren bij patiënten waarbij nervus phrenicus stimulatie alleen geen sufficiënt teugvolume kon opwekken, bijvoorbeeld door zenuwschade, nuttig zou kunnen zijn (Creasey 1996). De teugvolumes lijken echter nog steeds kleiner dan door bilaterale nervus phrenicus stimulatie. Bij het stimuleren van de intercostaalspieren worden ook andere spieren gestimuleerd (DiMarco 2005). Alleen als bij bilaterale nervus phrenicus stimulatie ook de intercostaalspieren zouden kunnen worden mee gestimuleerd, zou dit wellicht meerwaarde kunnen hebben. Dit zou dan ook gelden voor een toepassing bij ALS. Er moet rekening gehouden worden met het feit dat ook de zenuwen naar de intercostaalspieren op den duur aangetast zullen worden door ALS en de werking van stimulatie hierdoor alsnog negatief zal worden beïnvloed. Doordat je meer zenuwen stimuleert, zou wellicht de duur waarin de stimulatie een effectieve adem halingsondersteuning kan bieden, wel worden verlengd. Wat de batterijduur van het systeem betreft zouden er wellicht methoden kunnen worden bedacht waarmee de batterij non-invasief op kan worden geladen, bijvoorbeeld met behulp van elektromagnetisme.

6.5 Conclusie

Resumerend valt te concluderen dat nervus phrenicus stimulatie functionele en adequate ademhalingsondersteuning kan bieden tijdens het ziekteverloop wanneer respiratoire klachten optreden. Hoe lang deze periode is, kan echter per vorm van ALS en per patiënt verschillen. Nervus phrenicus stimulatie kan de kwaliteit van leven van een patiënt verhogen. Er is geen reden om te veronderstellen dat nervus phrenicus stimulatie bij ALS patiënten m et een nog werkende nervus phrenicus niet zal werken. Om hier een goed beeld van te krijgen is vooronderzoek noodzakelijk. Daarbij is het belangrijk om een beeld te krijgen van de ernst van de respiratoire klachten aan de hand van longfunctie testen en bloedgaswaarden. Uit het experiment valt te concluderen dat de evaluatie van de conductie van de nervus phrenicus aan de hand van externe magnetische stimulatie geen goede optie is als diagnostische test. Andere testen waarmee de conductie kan worden onderzocht zijn een stuk invasiever. De werking van de nervus phrenicus stimulator blijft wel afhankelijk van de mate van zenuwdegeneratie van de nervus phrenicus. Naarmate de zenuw verder degenereert, zal de werking logischerwijs eveneens afnemen. Dit is een belangrijke beperking. Elektrische stimulatie kan de zenuwcellen zelf ook beschadigen. Er is echter met parameters waarbij de zenuw niet overmatig wordt gestimuleerd, geen literatuur gevonden om te veronderstellen dat dit in een dusdanige mate optreedt, dat elektrische stimulatie bij ALS

afgeraden dient te worden. Bij deze veronderstelling speelt ook het feit dat elektrische stimulatie al veel vaker wordt toegepast bij de behandeling van andere aandoeningen een rol. De haalbare interne stimulator bestaat uit een geheel implanteerbaar bilateraal stimulatiesysteem. Het komt qua materiaal overeen met andere implanteerbare stimulatoren en zal qua grootte in de borstwand moeten kunnen worden bevestigd. Het apparaat moet zo worden ingesteld dat beide helften van het diafragma optimaal, maar gelijktijdig contraheren. Er is gekozen voor een cervicale plaatsing omdat dit patiëntvriendelijk en relatief veilig is. De batterij zal ongeveer vier jaar mee moeten kunnen gaan. De elektroden moeten op meerdere locaties voor een effectieve stimulatie zorgen. De zenuw mag echter nooit beschadigd raken. Het moet mogelijk zijn om de stimulator bij inspanning tijdelijk extra te activeren en het in zijn geheel uit te schakelen, wanneer dit de wens van de patiënt is. In de toekomst zal een stimulator met een oplaadbare batterij die getriggerde, adaptieve ademhalingsondersteuning en een combinatie van nervus phrenicus stimulatie met stimulatie van de intercostaalspieren kan bieden, wellicht mogelijk worden.

7. Vergelijking tussen de vormen van ademhalingsondersteuning

In hoofdstuk 3 zijn verschillende vormen van ademhalingsondersteuning aan bod gekomen. Er is geconcludeerd dat non-invasie beademing (BiPaP), invasieve beademing (TMV) en diafragma pacing de belangrijkste methoden zijn om ALS patiënten van ademhalingsondersteuning te voorzien. Deze technieken zullen vergeleken worden met nervus phrenicus stimulatie op het gebied van effectiviteit, patiëntvriendelijkheid, veiligheid, kosten en ethische kwesties Hierbij wordt van de nervus phrenicus stimulator uitgegaan die onder ‘haalbare situatie’ in hoofdstuk 6 is besproken.

7.1 Effectiviteit

De effectiviteit van nervus phrenicus stimulatie is onbekend aangezien het alleen nog maar experimenteel toegepast is bij ALS patiënten. Wel kan gezegd worden dat de effectiviteit afhankelijk is van de mate van zenuwdegeneratie. Het werkingsmechanisme van de stimulatie bij ALS patiënten is speculatief. De verwachting is dat nervus phrenicus stimulatie in dezelfde mate als DPS ademhalingsondersteuning kan bieden, aangezien bij DPS de phrenische motorpunten gestimuleerd worden. Bij degeneratie van de nervus phrenicus zullen DPS en nervus phrenicus stimulatie op hetzelfde moment niet meer het diafragma voldoende kunnen contraheren. Het zou mogelijk kunnen zijn dat het diafragma bij nervus phrenicus stimulatie iets minder effectief gestimuleerd wordt dan bij DPS, omdat door de cervicale plaatsing de nervus phrenicus accessorius niet meegenomen wordt als de patiënt deze bezit. In studies is vastge steld dat DPS en nervus phrenicus stimulatie een sufficiënt teugvolume kunnen opwekken bij een voldoende intacte nervus phrenicus, waardoor de respiratoire klachten verbeteren. De twee technieken leveren beide een natuurlijke ademhaling doordat het diafragma zijn functie blijft uitoefenen. Een effect op de overle ving is nog niet vastgesteld. Andere voorwaarden die aan de patiënt gesteld worden zijn ook gelijk, de patiënt moet een intact diafragma hebben en over functionele longen beschikken. Voor BiPaP en TMV geldt, net als bij nervus phrenicus stimulatie en DPS, dat actieve ademhalingsondersteuning geboden kan worden en dat de respiratoire klachten verbeteren. Van BiPaP en TMS is echter wel vastgesteld dat de overleving van ALS patiënten vergroot wordt. Alleen de overleving van patiënten met bulbar-onset wordt niet vergroot door BiPaP. Aangezien bij BiPaP en TMV geen contractie van het diafragma veroorzaakt wordt, behalve de contractie die er mogelijk nog is door de natuurlijke stimulatie van het diafragma, zal de conditie van het diafragma verder verslechteren. Een intact diafragma en nervus phrenicus zijn niet vereist voor de werking. Dit betekent dat BiPaP en TMV ook in een later stadium van de ziekte ademhalingsondersteuning kunnen bieden. BiPaP wordt in eerste instantie niet meteen de hele dag in gezet, maar naar behoefte van de patiënt.

7.2 Patiëntvriendelijkheid

De patiëntvriendelijkheid van de vier technieken verschilt behoorlijk. Voor nervus phrenicus stimulatie en DPS is eenmalige een operatie nodig, waarvan de patiënt moet herstellen. Zodra de systemen actief zijn, zal de mobiliteit van de patiënt eerder positief dan negatief beïnvloed worden. De nervus phrenicus stimulator is volledig implanteerbaar en dus niet zichtbaar voor andere personen. Bij het DPS systeem moet wel een kastje gedragen worden, maar dit kan onder de kleding. De batterijen in de dit kastje moeten regelmatig vervangen of opgeladen worden. Bij BiPaP is de patiënt met slangen verbonden aan het apparaat, dit apparaat is bijvoorbeeld aan een rolstoel mee te nemen. Dit wordt wel beperkt door de tijd dat het apparaat kan werken op een draagbare stroomvoorziening. De beademing met BiPaP bemoeilijkt het praten. Een patiënt die TMV ontvangt is volledig immobiel en ligt continu verbonden aan de beademingsapparatuur. In combinatie met beperkingen in de communicatie kan dit negatieve gevolgen hebben voor de sociale contacten van de patiënt. Tevens is voor het plaatsen van de tracheostoma een operatie vereist. TMV kan een zware belasting zijn voor de omgeving van de patiënt.

Nervus phrenicus stimulatie en DPS hebben, wanneer de patiënt hersteld is van de implantatie, waarschijnlijk geen nadelige respiratoire effecten voor de patiënt. Voorwaarde hiervoor is wel dat het diafragma getraind wordt en de juiste elektroden gebruikt worden. Bij DPS lopen draden percutaan uit de buik van de patiënt. Deze wond moet elke dag schoongemaakt worden om de kans op infecties te verminderen. Bij BiPaP spelen dysfunctie van de bulbaire spieren en verhoogde secreties als gevolg van ALS een rol. Hierdoor kan BiPaP niet door alle patiënten goed getolereerd worden. TMV heeft als nadelen verstoring van het normale afweermechanisme van de trachea, verhoging van de hoeveelheid secreet en bemoeilijking van het slikken. De angst voor het uitvallen van de apparatuur is bij nervus phrenicus stimulatie veel kleiner dan bij TMV. Het vertrouwen in geïmplanteerde systemen blijkt groter, waardoor DPS qua angstgevoelens gelijk gesteld kan worden aan nervus phrenicus stimulatie en BiPaP op dit vlak dichter bij TMV ligt.

7.3 Veiligheid

De operaties voor de nervus phrenicus stimulatie en de DPS worden allebei als veilig aangemerkt. De operatie voor DPS is een buikoperatie die laparoscopisch kan plaatsvinden. Hierbij bestaat de kans op een pneumothorax. De operatie voor nervus phrenicus stimulatie vindt meer aan de oppervlakte plaats, maar de kans op zenuwbeschadiging is wel groter. De operatie voor het plaatsen van de tracheostoma bij TMV is gecompliceerder, de patiënt wordt daarom voor en na de operatie gedurende korte tijd opgenomen op de intensive care (Fikkers 2007). Doordat in de nek veel andere zenuwen lopen, is het bij nervus phrenicus stimulatie mogelijk dat er ander zenuwen dan de nervus phrenicus gestimule erd zullen worden. Doordat de nek een beweeglijke regio is, is er kans op het verschuiven van de elektroden. Dit moet worden voorkomen om de veiligheid van de stimulatie te garanderen. Voor zowel DPS als nervus phrenicus stimulatie geldt dat de draden naar de elektroden kunnen breken. Bij BiPaP blijkt het lastig te zijn om het moment te bepalen waarop begonnen moet worden met de behandeling. Het te vroeg met BiPaP beginnen kan bij ALS patiënten ook een negatief effecten hebben op de overleving.

7.4 Kosten

Zowel bij DPS als nervus phrenicus stimulatie zijn de initiële kosten hoog door de kosten van implantatie en het apparaat. Van DPS is beschre ven dat de kosten zich terug verdienen doordat beademing niet meer of veel minder vaak nodig is. Gezien de verwachte vergelijkbare effectiviteit van DPS en nervus phrenicus stimulatie, zal dit voor nervus phrenicus stimulatie waarschijnlijk ook gelden. Voor BiPaP zijn de initiële kosten ook hoog. Dit ligt aan zowel de kosten voor de apparatuur als de kosten voor opname in het ziekenhuis. De patiënt moet namelijk aanzienlijk langer dan bij nervus phrenicus stimulatie en DPS in het ziekenhuis verblijven voor het instellen van het apparaat (Interview dr. Schelhaas). Voor TMV zullen de totale kosten het hoogst liggen. Dit heeft te maken met de apparatuur, verblijf op de intensive care, langdurige ziekenhuisopname en de benodigde verzorging.

7.5 Ethische kwesties

Voor alle technieken van ademhalingsondersteuning geldt dat het slechts symptoombestrijding is, gericht op het verhogen van de kwaliteit van leven. Het proces van degeneratie van de ademhalingszenuwen zal doorgaan. Een ethische vraag die hierbij ge steld kan worden is of het goed is om ALS patiënten van ademhalingsondersteuning te voorzien. De patiënten ondergaan medische ingrepen met bijbehorende risico’s en ziekenhuisbezoeken en ondervinden ongemak van de behandeling. De mate van invasiviteit is hierbij van belang . Hierbij is het de vraag of het ethisch verantwoord is om een ernstig zieke patiënt te behandelen, gezien het karakter van ALS? Een eenduidig antwoord geldend voor alle patiënten op de bovenstaande ethische vragen is er niet. Dit zou daarom

per patiënt moeten worden afgewogen. Daarbij kan gekeken worden naar wat de patiënt nog wil bereiken met de ademhalingsondersteuning. Daarnaast is de belasting en de stress die de behandeling oplevert voor de omgeving van de patiënt ook een belangrijk punt waar rekening mee gehouden dient te worden (Lechtzin 2002, Mustfa 2006). Bij de behandeling van patiënten met een ongeneeslijke ziekte kan afgevraagd worden of er niet sprake is van onnodig leed in een uitzichtloze situatie. Dit zou het geval kunnen zijn als, bijvoorbeeld door verlamming van een groot deel van de rest van het lichaam van de patiënt, de kwaliteit van leven onvoldoende verhoogd wordt door de behandeling. De nadelen van de behandeling wegen dan zwaarder dan de voordelen. Onnodig leed in een uitzichtloze situatie speelt bij BiPaP en TMV een grotere rol, aangezien deze behandelingen ook in een later stadium van de ziekte toegepast kunnen worden dan DPS en nervus phrenicus stimulatie. Als de patiënt kiest voor BiPaP of TMV zal zijn mobiliteit beperkt worden, maar kan de overleving wel vergroot worden. Voor TMV geldt dat de patiënt uiteindelijk in een ‘totally-locked-in-state’ kan komen Het is gevaarlijk om uitspraken te doen over de kwaliteit van leven van ALS patiënten naarmate de ziekte vordert. Uit onderzoek blijkt dat patiënten die TMV ontvangen in het algemeen hun kwaliteit van leven als goed beoordelen (Kaub-Wittemer 2003). Om te bepalen of een behandeling ethisch verantwoord is moet daarom vooral gekeken worden naar de motivatie van de patiënt. Bij levensverlengende ademhalingsondersteuning speelt de wil om te leven een grote rol. Er moet gekeken worden naar hoe de patiënt zijn resterende leven wil invullen. Wil de patiënt een zo hoog mogelijke kwaliteit van leven of zo lang mogelijk blijven leven met mogelijk een iets mindere kwaliteit van leven? Voor alle vormen van ademhalingsondersteuning geldt dat de behandeling altijd gestaakt kan worden als de patiënt dat wenst. In de zorgsector is overeenstemming dat een patiënt levensverlengde behandelingen mag weigeren, en dat er geen moreel verschil is tussen het niet starten en het staken van een behandeling (Lechtzin 2002). Bij TMV is het belangrijk dat voordat de patiënt niet meer kan communiceren, er afspraken zijn gemaakt over wanneer en hoe de behandeling gestaakt moet worden.

7.6 Conclusie

Het blijkt dat nervus phrenicus stimulatie op veel punten gelijk staat aan DPS. De effectiviteit van de technieken zal waarschijnlijk ongeveer gelijk zijn. BiPaP en TMV zijn langer effectief omdat de technieken in een later stadium van de ziekte ook nog werkzaam zijn, waarbij TMV in theorie altijd werkzaam blijft. De vier technieken verminderen allemaal de respiratoire klachten en daardoor kan de kwaliteit van leven verhoogd worden. Van BiPaP en TMV is aangetoond dat de overleving vergroot wordt. Neruvs phrenicus stimulatie en DPS hebben geen beperkingen op de mobiliteit en communicatie en veroorzaken weinig ongemak voor de patiënt. BiPaP veroorzaakt wel beperkingen en ongemak en bij TMV zijn de beperkingen en het ongemak behoorlijk groot. Nervus phrenicus stimulatie is esthetisch de be ste oplossing, ge volgd door DPS. Met betrekking tot de veiligheid is het belangrijkste dat te vroeg beginnen met BiPaP mogelijk negatieve gevolgen kan hebben. Voor de andere drie technieken geldt dat de operaties risico’s met zich mee brengen. De totale kosten lijken voor nervus phrenicus stimulatie en DPS lager te zijn dan voor BiPaP en TMV. Dit heeft te maken met dat voor de laatste twee technieken langere ziekenhuisopnames nodig zijn en er meer beroep gedaan moet worden op personeel voor verzorging. Ethische kwesties zijn op alle vier de technieken van toepassing, waarbij de motivatie van de patiënt een belangrijke rol speelt. BiPaP en TMV hebben grotere gevolgen voor de patiënt en zijn omgeving, waardoor de ethische kwesties lastiger zijn.

8. Discussie

Bij het uitvoeren van dit onderzoek zijn verschillende aannames gedaan. Het is tevens, gezien het tijdsbestek, niet mogelijk geweest alles tot op de bodem uit te zoeken. De onvolkomenheden en aannames van dit onderzoek zullen in dit onderdeel besproken worden.

8.1 Amyotrofe laterale sclerose

8.1.1 Ziektemechanisme

Er zijn, zoals reeds beschreven, twee hoofdgroepen aan te wijzen binnen de ALS patiënten. Deze indeling wordt gemaakt op basis van de regio waar de klachten beginnen. De precieze werking van de beschadigingsmechanismen in ALS is, zoals eveneens genoemd, niet bekend. Dit heeft ook consequenties voor het onderzoek. Het effect van medicatie en stimulatie kan dus lastig worden ingeschat en moet uit ervaringen bepaald worden. De aanname dat elektrische stimulatie geen indirect positief effect heeft op het beschadigingsmechanisme in ALS maar wel een beperkt negatief effect is dus niet helemaal zeker. Een ander mechanisme dat nog niet goed begrepen wordt is sprouting. Het is wel bekend dat sprouting bij ALS plaatsvindt. In hoeverre dit het geval is bij de nervus phrenicus en welke gevolgen dit heeft voor de stimulatie is echter onbekend. De effecten van sprouting zijn dus niet meegenomen, hoewe l de invloed hiervan wel een rol zou kunnen spelen op de effectiviteit van de stimulatie. Sprouting kan er voor zorgen dat het hele diafragma geïnnerveerd blijft en niet slechts kleine delen. Dan zijn er ook nog de verschillende vormen van ALS, elk met een verschillende onset. Er is geen verschil aangetoond in het moment van het optreden van spierverzwakking van de respiratoire spieren. Echter is er wel een sterk verschil in de overleving tussen beide varianten. En dat terwijl respiratoir falen in de meeste gevallen de oorzaak is van het overlijden van een patiënt. Hoe het nu kan dat er in de levensverwachting wel een duidelijk verschil zit en in het moment van respiratoir falen niet, is onduidelijk en ook niet verder uitgezocht. Een mogelijke verklaring hiervoor zou te vinden kunnen zijn in een bias die ontstaat door het te laat instellen van een goede behandeling. Het blijkt bij de bulbaire vorm van ALS lastiger om dit moment juist te bepalen. Er is ook nog een groep waarbij er sprake is van een respiratoire onset. Doordat dit een erg kleine groep is, is er niet veel bekend over eventuele verschillen met de andere vormen van ALS. Er is echter geen vermoeden dat stimulatie van de nervus phrenicus bij deze patiënten een ander effect zou hebben dan bij de andere vormen van ALS en hier is niet apart naar gekeken. Uit de literatuur blijkt dat bij respiratoir falen met name de lagere motorneuronen aangetast zijn en de hogere motorneuronen intact lijken. Er is daarom vanuit gegaan dat het altijd de lagere motorneuronen zijn die aangedaan zijn en er dus ook altijd sprake is van degeneratie van de nervus phrenicus, met waarschijnlijk als gevolg dat de vormen van zenuwstimulatie maar tijdelijk bruikbaar zijn. Het is echter niet bekend of het stimuleren zou helpen bij het in stand houden van de functie van de zenuw, waardoor de techniek langer bruikbaar zou zijn. Er zijngeen indicaties voor dat dit zo zou kunnen zijn.

8.1.2 Respiratoir falen

Een probleem bij het respiratoir falen is het vaststellen hiervan. Vaak komen patiënten vrij laat met klachten die duiden op respiratoir falen. De m eettechnieken zijn eveneens beperkt. Het feit dat er bij de FVC een grenswaarde is vanaf welk punt er van insufficiëntie gesproken wordt, geeft aan dat het proces al eerder gestart is. Het moment bepalen waarop de nervus phrenicus daadwerkelijk gaat degenereren is niet goed mogelijk.

Zoals gezegd zijn er geen goede meettechnieken om verschillende stadia van respiratoir falen met zekerheid aan te tonen. Zowel de FVC als de SNIP worden genoemd, maar voldoen beide nie t aan de eis dat het met zekerheid aangetoond kan worden. Dit maakt het bepalen voor het moment dat stimulatie zin zou hebben erg moeilijk.

8.2 Stimulatie

Het stimuleren van een zenuw is al kort vergeleken met de normale vorm van zenuwactivatie. Hierbij is echter beperkt gekeken naar welke effecten dit heeft. Er is niet uitgezocht of de activatie in antidrome richting nog een belangrijk effect heeft. Mogelijk kan hierdoor de zenuw minder goed door de hersenen aangestuurd worden, of schakelt het in het CZS toch nog door waardoor het signaal later nogmaals bij het diafragma komt. Er zijn in de nervus phrenicus ook sensorische vezels aanwezig. Er is niet uitgesloten dat stimulatie van deze sensorische vezels geen effect heeft op ademhaling of andere factoren. Als laatste speelt de rekrutering van de motorneuronen een rol. Het is niet te achterhalen welke motorneuronen door de stimulatoren geactiveerd worden. Hierdoor worden sommige neuronen we llicht minder belast en andere juist teveel. Hierbij speelt ook de spiervermoeidheid e en rol. In hoeverre deze vermoeidheid nu helemaal uit te bannen is en in welke mate hier nu rekening mee gehouden moet worden is niet volledig uitgezocht.

8.3 Stimulatoren

8.3.1 Nervus phrenicus stimulatie

Gezien de complexiteit van stimulatie en het feit dat de optimale instellingen vaak vooral door ‘trial and error’ worden gevonden, zijn de instellingen op goed vertrouwen overgenomen van de fabrikanten. Hierbij is er vanuit gegaan dat deze fabrikanten door grondig onderzoek uiteindelijk tot de gebruikte parameters zijn gekomen zijn. Het kan gevolgen hebben als fabrikanten proberen resultaten positiever weer te geven dan ze in werkelijkheid zijn. Hier is geen rekening mee gehouden. Uiteindelijk is er gekozen om de elektroden van Atrotech te gebruiken. Echter is de kennis hiervan vrij beperkt. Er is van hen geen additionele informatie ontvangen. Dit heeft tot gevolg dat de afweging tussen de syste men van Avery en Atrotech niet helemaal verlopen is op basis van een volledig beeld. De fabrikant zal echter de specifiek door het bedrijf ontwikkelde elektroden verantwoord en met zorg hebben ontworpen. Het is niet bekend hoe makkelijk het Atrotech-systeem te koppelen is aan een interne batterij en of hier aanpassingen voor nodig zijn. Ook is de afweging met betrekking tot de elektroden met name tussen deze twee systemen geweest, naar elektroden die voor andere toepassingen gebruikt worden is niet gekeken. Een belangrijk aspect van toepassing van de stimulator is training van het diafragma. Dit gebeurt om te voorkomen dat er spiervermoeidheid ontstaat. De beste manier om het diafragma te trainen, zodat stimulatie optimaal effect heeft, is in dit verslag echter niet aan de orde gekomen. Hiervoor kan waarschijnlijk het beste gekeken worden naar ervaringen van spiertraining met andere stimulatoren. Wat de batterij betreft zijn er ook een aantal aanmerkingen. De levensduur is niet bepaald op basis van gegevens van de fabrikant maar is berekend op basis van toepassingen in de literatuur. Er is aangenomen dat het mogelijk is om twee pulsgeneratoren op één batterij aan te sluiten. In hoeverre dit mogelijk is, binnen de gestelde eisen aan de afmetingen, is niet verder onderzocht. Het is daarbij ook nog beperkt duidelijk welke mogelijkheden de pulsgenerator heeft om aanpassingen in parameters door te sturen, zoals bijvoorbeeld met een magneet of antenne.

Als laatste nog een opmerking over de ontwikkelingen. Aangezien het onderzoek naar nervus phrenicus stimulatie al lange tijd loopt zou ge steld kunnen worden dat dit een aparte onderzoekstak op het gebied van zenuwstimulatie is geworden. Hoewel verwacht mag worden dat de fabrikanten hun werk goed gedaan hebben, is er wellicht niet optimaal gebruik gemaakt van kennis die in andere takken van zenuwstimulatie al wel aanwezig is. In dat geval zouden de stimulatoren beter kunnen worden dan nu het geval is. Om deze reden is e r in dit onderzoek al naar gekeken, maar dit had uitgebreider gekund.

8.3.2 Diafragma pacing systeem

Het DPS is, zoals gebleken, een serieuze optie voor het bieden van ademhalingsondersteuning. Echter zijn er wel een aantal zaken die hierbij genoemd moeten worden. Er is nog geen hele uitgebreide evaluatie geweest naar de effecten van DPS. Zo wordt er nog onderzocht of dit systeem nu ook zorgt voor een betere overleving. Het beeld wat er van DPS is, is nog niet zo compleet als gewenst is. Bij de veiligheid van DPS zijn ook enige vraagtekens te zetten. Er zijn nog weinig gevallen gemeld waarbij er complicaties zijn opgetreden. Echter is het de vraag of dit daadwerkelijk door de techniek komt, of doordat de auteur van de meeste onderzoeken over dit systeem, zelf commercieel bij het systeem betrokken is. Om dezelfde reden kan ook het genoemde voordeel op het vlak van de kosteneffectiviteit in enige twijfel getrokken worden. Het is niet bekend in welke mate het DPS nu de zenuwen stimuleert en in welke mate direct de spiervezels. Indien dit laatste wel het geval is, zal het verschil tussen DPS en nervus phrenicus stimulatie groter worden. Wanneer er echter in grote mate gebruik wordt gemaakt van de aftakkingen van de nervus phrenicus, zal er weinig verschil zijn tussen nervus phrenicus stimulatie en DPS. DPS zal dan vermoedelijk nagenoeg net zo gevoelig zijn voor degeneratie van de zenuw als nervus phrenicus stimulatie. Het is tevens niet onderzocht in welke mate er verschil is tussen stimulatie links en rechts. Het is bekend dat de plaats van de stimulatie anders is, maar niet of de parameters apart in worden gesteld.

8.4 Overige discussiepunten

Een belangrijk discussiepunt is de nervus phrenicus accessorius. Deze wordt bij de cervicale vorm van stimulatie waarschijnlijk niet mee gestimuleerd. Welk effect dit heeft is echter niet precies bekend. Hierdoor was het niet mogelijk een geheel juiste afweging te maken tussen e en cervicale, thoracale of directe diafragma stimulatie. Een belangrijke vraag is wat nu precies de toegevoegde waarde van nervus phrenicus stimulatie is, terwijl er ook nog een, soms haperende, natuurlijke ademhaling is. De hersenen kunnen, gezien het ontstaan van de klachten, de insufficiëntie niet oplossen. De vraag is of stimulatie dit wel zou kunnen. Hier is beperkt naar gekeken. Het lijkt echter dat stimulatie van de nervus phrenicus meer effect heeft op de respiratoire insufficiëntie. Dit is af te leiden uit de werking van DPS. Wellicht komt dit effect doordat er per stimulatie meer neuronen geactiveerd worden dan via de normale pathway gebeurt. Een andere hypothese zou kunnen zijn dat de signalen van de hersenen bij het schakelstation in het ruggenmerg sommige aangedane voorhoorncellen niet of verminderd kunnen passeren. Hierdoor zou een deel van het signaal uit de hersenen niet of verzwakt doorkomen. De totale stimulus wordt hierdoor verzwakt. Wanneer dit schakelstation zou kunnen worden omzeild, maar de uitlopers nog wel stimuleerbaar zijn, zou nervus phrenicus stimulatie op deze wijze van toegevoegde waarde kunnen zijn. Beademing blijkt effect te kunnen hebben op het cardiovasculaire systeem. Dit onder andere door het dichtduwen van bloedvaten als de vena cava. Naar andere effecten op het menselijk lichaam, en of deze bij DPS en nervus phrenicus stimulatie ook aanwezig zijn, is verder niet gekeken.

De vergelijking tussen de verschillende mogelijkheden van ademhalingsondersteuning is op een aantal verschillende gebieden gemaakt. Er is gelet op effectiviteit, patiëntvriendelijkheid, veiligheid en kosteneffectiviteit. Er is ook gekeken naar ethische kwesties. Er zijn nog tal van andere punten die mee genomen zou kunnen worden. Dit zou tot andere conclusies kunnen leiden. Enkele hiervan kunnen niet worden meegenomen door te beperkte informatie hierover. Zo is de kosteneffectiviteit zeer moeilijk vast te stellen en nog moeilijker te vergelijken. Anderen worden niet meegenomen omdat ze niet relevant zijn. Behalve de kosteneffectiviteit lijken de meeste relevante punten meegenomen te zijn in de vergelijking.

8.5 Onderzoeksmogelijkheden

Er zal, om bovengenoemde discussiepunten verder op te helderen, verder onderzoek nodig zijn. De beschadigingsmechanismen in ALS zijn beperkt bekend en het is ook nog niet duidelijk of er invloed op deze mechanismen uitgeoefend kan worden. Met e en beter begrip van de mechanismen kan mogelijk gezocht worden naar een behandeling met als doel genezing en wordt het mogelijk betere voorspellingen te doen over het verloop van de ziekte. Onderzoek in deze richting is dan ook gewenst. Een studie naar de invloed van stimulatie op zenuwen, en dan met name bij ALS patiënten, is gewenst. Dit kan deels door te kijken naar ervaringen met patiënten waar de stimulatie op wordt toegepast, maar dieronderzoeken zijn ook mogelijk. Hiernaast zou de invloed van de nervus phrenicus accessorius onderzocht moeten worden, zodat beter in geschat kan worden in hoeverre het nuttig is om ook deze zenuw te stimuleren. Een uitgebreide studie naar de mogelijkheden van de interne stimulator is ook nuttig. Zo kan bepaald worden welke batterij de langste levensduur hee ft bij toepassing voor nervus phrenicus stimulatie. Daarnaast moet ook naar de pulsgeneratoren en hun koppeling gekeken worden. Er is nu vanuit gegaan dat het relatief eenvoudig is twee pulsgeneratoren aan elkaar te koppelen. Hoe dit dan precies moet, moet echter nog uitgezocht worden. Hierbij kan dan ook meteen gekeken worden naar de pulsgenerator bij nervus vagus stimulatoren. Deze kan namelijk door een simpele magneet tijdelijk van instellingen veranderen. In hoeverre dit ook bij de nervus phrenicus stimulatie mogelijk en gewenst zou zijn is ook erg interessant. Wellicht kunnen ook andere stimulatoren, gebruikt voor andere toepassingen, meegenomen worden. Dit geldt ook voor de elektroden. Bij het toepassen van nervus phrenicus stimulatie moet het diafragma eerst getraind worden. Onderzoek naar de optimale wijze om het diafragma te trainen is eveneens wenselijk. Hiervoor moeten bijvoorbeeld de trainingstijd en ook de parameters bepaald worden. Ditzelfde geldt voor de optimale parameters bij functionele stimulatie. Naast deze onderzoeken die met name betrekking hebben op de nervus phrenicus stimulatie zijn er nog twee mogelijkheden. Allereerst is er natuurlijk DPS. Nadeel hiervan is dat deze niet volledig implanteerbaar is. Verder onderzoek naar de haalbaarheid van het implanteerbaar maken van dit systeem zou nuttig zijn. Als dit haalbaar blijkt, zal dit van DPS een nog betere optie voor ademhalingsondersteuning maken. Ten tweede is de stimulatie van de intercostaalspieren een interessante optie om verder te onderzoeken, vooral phrenicus stimulatie. Het is tevens wenselijk dat sprouting van de nervus phrenicus verder onderzocht wordt.

9. Conclusie

Nervus phrenicus stimulatie blijkt een sufficiënte adem haling op te kunnen wekken, waardoor respiratoire klachten zullen verminderen. Na analyse van het ziekteproces in ALS en de werking van DPS is aangenomen dat nervus phrenicus stimulatie ademhalingsondersteuning kan bieden aan ALS patiënten. De stimulator die op dit moment haalbaar wordt geacht bestaat uit een volledig implante erbaar bilateraal stimulatiesysteem. Dez e stimulator is op een aantal punten vergeleken metDPS, BiPaP en TMV. Om te kunnen bepalen of nervus phrenicus stimulatie een alternatief kan bieden voor deze andere vormen van ademhalingsondersteuning, moet gekeken worden welke vergelijkingspunten het zwaarst wegen. Zoals eerder genoemd is ademhalingsondersteuning bij ALS patiënten gericht op de behandeling van symptomen. Voor de kwaliteit van leven is het belangrijk dat deze behandeling effectief en patiëntvriendelijk is. Verwacht wordt dat nervus phrenicus stimulatie in staat is om de respiratoire klachten bij ALS patiënten effectief te verminderen, in dezelfde mate als DPS, BiPaP en TMV dat doen. De patiëntvriendelijkheid van nervus phrenicus stimulatie is ten opzichte van BiPaP en TMV goed te noemen. BiPaP zou nog kunnen concurreren met nervus phrenicus stimulatie omdat hierbij geen operatie nodig is. Het is denkbaar dat het per patiënt kan verschillen of de voordelen van nervus phrenicus stimulatie op het gebied van mobiliteit, communicatie, esthetisch resultaat en gemak opwegen tegen het non-invasieve karakter van BiPaP. Er zijn verschillende situaties denkbaar, variërend van nervus phrenicus stimulatie die BiPaP volledig kan vervangen tot nervus phrenicus stimulatie die BiPaP slechts een korte periode kan uitstellen. Het is dan ook lastig te bepalen welke situatie op welke ALS patiënt van toepassing is. Voor patiënten met bulbaire ALS kan nervus phrenicus stimulatie eerder een optie zijn, omdat deze groep BiPaP over het algemeen minder goed kan verdragen. Wanneer BiPaP niet meer verdragen wordt en de patiënt nog wel ademhalingsondersteuning wenst, zal, voor het tracheostoma dat benodigd is voor TMV, eveneens een operatie nodig zijn. De patiëntvriendelijkheid van nervus phrenicus stimulatie ten opzichte van DPS is ongeveer gelijk te noemen, op één belangrijk punt na: bij DPS lopen draden percutaan terwijl de nervus phrenicus stimulator volledig geïmplanteerd is. Hieruit volgt dat nervus phrenicus stimulatie de meest patiëntvriendelijke oplossing van alle bestaande vormen van ademhalingsondersteuning lijkt te zijn. De effectiviteit zal niet of nauwelijks onderdoen voor de bestaande opties van ademhalingsondersteuning. De belangrijkste beperking aan nervus phrenicus stimulatie is echter dat de techniek op een gegeven moment niet meer voldoende ademhalingsondersteuning kan bieden als gevolg van de degeneratie van de nervus phrenicus. Daarnaast is het lastig te bepalen op welk tijdstip het best gestart kan worden met de behandeling omdat de mate van degeneratie van de nervus phrenicus lastig vast te stellen blijkt. Dit geldt echter ook voor DPS, BiPaP en TMV. Deze beperkingen spelen een belangrijke rol in de kosteneffectiviteit en de patiëntbelasting. Nervus phrenicus stimulatie kan geen alternatief bieden voor TMV. Dit is vooral te wijten aan het verschil in het primaire doel en het stadium van de ziekte waarin beide behandelingen kunnen worden ingezet. Het primaire doel van de behandeling is bij TMV meestal anders dan bij nervus phrenicus stimulatie, BiPaP en DPS: het doel is het vergroten van de overleving van de patiënt. TMV kan de overleving vergroten omdat het werkzaam zal blijven na volledige degeneratie van de nervus phrenicus. Bij BiPaP is dit effect, ook al is het niet het primaire doel, eveneens waargenomen. Er bestaat nog geen literatuur over het effect van DPS op de overleving, verwacht wordt dat DPS hier wel een positief effect op heeft. Dit positieve effect op de overleving wordt van nervus phrenicus stimulatie niet verwacht. Nervus phrenicus stimulatie zou mogelijk wel ingezet kunnen worden om TMV of BiPaP langer uit te stellen. De patiënt kan zelf beslissen of, afhankelijk van de situatie, BiPaP of TMV ingezet moet worden als de nervus phrenicus stimulatie niet m eer werkt. Hier is echter nog niets over bekend. TMV wordt vaak toegepast in het eindstadium van de ziekte. BiPaP, DPS en nervus phrenicus stimulatie zullen in een eerder stadium worden ingezet.

Al met al kan worden geconcludeerd dat nervus phrenicus stimulatie, gezien de grotere patiëntvriendelijkheid, het vergrotende effect op de kwaliteit van leven en het beperkte verschil in effectiviteit, een serieus alternatief kan bieden voor de bestaande mogelijkheden van ademhalingsondersteuning. Hierbij is het belangrijk te realiseren dat de werking van nervus phrenicus stimulatie en de rol die de behandeling zou spelen in het gehele behandeltraject per patiëntsituatie kan verschillen. De vergelijking met andere vormen van ademhalingsondersteuning zal per patiënt gemaakt moeten worden. Interessant lijkt de toepassing van nervus phrenicus stimulatie als alternatief voor BiPaP bij patiënten met de bulbaire vorm van ALS. Echter zal het effect van stimulatie van de nervus phrenicus op een gegeven moment verloren gaan door de degeneratie. Indien de patië nt op dat moment in leven wil blijven, zal TMV toegepast moeten worden. Nervus phrenicus stimulatie kan TMV niet vervangen en zal waarschijnlijk geen effect hebben op de overleving. Zoals in de discussie genoemd is deze conclusie wel gebaseerd op een aantal aannames, welke niet onomstotelijk als juist kunnen worden beschouwd. Er is verder onderzoek nodig om preciezer vast te stellen in welke situaties nervus phrenicus stimulatie een goed alternatief kan bieden.

10. Aanbevelingen

Wat de mogelijkheden van de toepassing van nervus phrenicus stimulatie bij ALS betreft, kunnen er een aantal aanbevelingen worden gedaan.

1.

Er zal een volledig implanteerbare bilaterale stimulator moeten worden ontwikkeld. Hierbij moet rekening gehouden worden met de afmetingen, de mogelijkheid om parameters te wijzigen en de batterijduur. Het systeem moet bestaan uit één apparaat waarin de twee pulsgeneratoren, een regelmechanisme en de batterij zijn opgenomen. Dit apparaat moet specifiek worden ontwikkeld voor toepassing bij de nervus phrenicus.

2.

Er zal moeten worden gekeken of het mogelijk is om op basis van bepaalde criteria of onderzoeken beter te kunnen voorspellen bij welke ALS patiënten nervus phrenicus stimulatie een serieus alternatief kan bieden. Hiervoor kan gedacht worden aan het aanpassen en verbeteren van het in dit onderzoek uitgevoerde experiment. Er kan wellicht ook in andere richtingen gedacht worden. Daarnaast speelt ook het bepalen van het tijdstip waarop deze behandeling zal moeten worden ingezet een belangrijke rol. Hiervoor zal eveneens moeten worden onderzocht of het mogelijk is hierover een juiste indicatie te kunnen geven.

3.

Wanneer een patiënt in aanmerking komt voor nervus phrenicus stimulatie zal een methode moeten worden gevonden om bij deze patiënt BiPaP, DPS en nervus phrenicus stimulatie te vergelijken op verschillende relevante punten. Hierbij moet het mogelijk worden voorspellingen te doen over de beste behandelstrategie in de individuele patiënt.

4.

Er zal een studie moeten worden gedaan naar de effecten van nervus phrenicus stimulatie bij ALS, voor zowel de kwaliteit van leven als eventueel de overleving. Hiervoor zal de behandeling experimenteel moeten worden toegepast. De patiëntgroep die hiervoor het meest in aanmerking lijkt te komen, is de groep patiënten met de bulbaire vorm van ALS.

Advies

Wanneer dit vertaald wordt naar een advies voor de huidige klinische praktijk kan het volgende worden gesteld. Aan patiënten met de bulbaire vorm van ALS die beginnende respiratoire klachten vertonen kan de mogelijkheid geboden worden om te kiezen voor een experimentele implantatie van een nervus phrenicus stimulator. Hierbij moet genoemd worden dat de werking nog niet gegarandeerd is. Om de ontwikkeling van de respiratoire insufficiënte in de gaten te houden, kan de FVC of de SNIP regelmatig gemeten worden. Daarnaast dient met geleidingsonderzoek vastgesteld te zijn dat de nervus phrenicus nog voldoende intact is. De latentie van de CMAPdi kan hiervoor een indicatie geven. Op basis van deze vooronderzoeken en de ge dachten van de patiënt zal per patiënt moeten worden beoordeeld of nervus phrenicus stimulatie een goede optie is. Met betrekking tot de stimulator zal vooralsnog, uit oogpunt van de technologische ontwikkelingen, gekozen worden voor een implanteerbare stimulator met een externe pulsgenerator. Het systee m van Atrotech lijkt hiervoor het meest geschikt. Na de operatie zal het diafragma getraind moeten worden en zullen de optimale parameters ingesteld moeten worden. Eenmaal beschikbaar zal een volledig implanteerbare oplossing de voorkeur genieten en de voordelen van nervus phrenicus stimulatie vergroten.

Literatuur

Gr ant’s atlas of anatomy. Agur AMR, Dalley AF. Eleventh edition; 2005. ISBN 13: 978-0-7817-4255-9.

a)H1: Posterior Thorax: 78.

b)H8: Lateral Cervical Region (Posterior Triangle): 731.

del Aguila MA, Longstreth WT, McGuire V, Koepsell TD, van Belle G. Prognosis in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology; 2003; 60; 813-819.

Albers B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Essential Cell Biology. Second edition; 2004. ISBN: 0-8153-3480-X.;0-8153-3481-8

a) Chapter 12, Membrane transport, Ion channels and Signaling in Nerve Cells

Andersen PM, Borasio GD, Dengler R, Hardiman O, Kollewe O, Leigh PN, Pradat PF, Silani V, Tomik B.EFNS task force on management of amyothrophic lateral sclerosis: guideline for diagnosing and clinical care of patiens and relatives. European Journal of Neurology; 2005; 12; 921-938.

Avery Biomedical Devices . Instruction Manual for Mark IV Breathing Pacemaker System. 2009.

Bach JR, Barnett V. Ethical considerations in the management of individuals with severe neuromuscular disorders. Am J Phys Med Rehabil; 1994; 73; 134-40.

Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology. Updated edition; 2005. ISBN-13: 978-1-4160-2328-9.

a)

H25: External Respiration Is the Exchange of O2 and CO2 Be tween the Atmosphere and the Mitochondria; Diffusion Is the Major Mechanism of External Respiration for Small Aquatic Organisms: 593-595

b)

H25: Organisation of the respiratoiry system in humans: 599-602.

c)

H26: The Balance Between the Outward Elastic Recoil of the Chest Wall and the Inward Elastic Recoil of the Lungs Generates a Subatmospheric Intrapleural Pressure, Contracting the Diaphragm and External Intercostal Muscle Increases the Volume of the Thorax, Producing an Inspiration, Relaxing the muscles of Inspiration Produces a Quiet Expiration: 611-613.

d)

H30: About 30% of Total Ventilation in a Respiratory Cycle is Wasted Ventilating Anatomic Dead Space (i.e., Conducting Airways): 686-688.

e)

H31: Overview Of the Respiratoiry Control System; Automatic Venters in the Brain Ste m Drive the RespiratoiryMuscles Rhythmically and Subconsciously; Peripheral and Central Chemoreceptors - which sense P*O2+, P*CO2+ and pH - Drive the Central Pattern Generator; Other receptors, As Well As Higher Brain Centers, Also Modulate Ventilation; The Neurons That Generate the Respiratory Rhythm Are Located in the Medulla: 712-715.

f)

H31: Apneutic and Pneumotaxic Centers in the Pons Modulate – but are not Essential for – Normal Respiratory Output; The Dorsal and Ventral Respiratory Groups Contain high Densities of Neurons That Fire in Phase with the Respiratory Cycle; The Dorsal Respiratory Group Processes Sensory Input and Contains Primarily Inspiratory Neurons; The Ventral Respiratory Group Is Primarily Motor and Contains Both Inspiratory and Expiratory Neurons: 715-719.

g)

H31: Chemical Control of Ventilation; 723 – 729.

h)

H31: Integrated responses to hypoxia, hypercapnia and acidosis; 731.

i)

H27: Acid-Base Physiology; 633-653.

j)

H28: Transport of Oxygen and Carbondioxide in the Blood; 654-668.

k)

H29: Gas Exchange in the Lungs; 669-685.

Bourke SC, Tomlinson M, Williams TL, Bullock RE, Shaw PJ, Gibson GJ. Effects of non-invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised controlled trial . Lancet Neurology; 2006; 5; 140-147.

Brown BH, Smallwood RH, Barber DC, Lawford PV, Hose DR. Medical physics and biomedical engineering . First edition; 1999. ISBN-10: 0-7503-0368-9, ISBN-13: 978-0-7503-0368-2.

a)

H16: Electromyographic (EMG) signals: 539.

de Carvalho M, Matias T, Coelho F, Evangelista T, Pinto A, Sales Luís ML. Motor neuron disease presenting with respiratory failure . Journal of the Neurological Sciences; 1996; 139; 117-122.

Centraal Bureau voor de Statistiek. Zelfgerapporteerde medische consumptie, gezondheid en leefstijl . 2009.

Chen R, Grand'Maison F, Strong MJ, Ramsay DA, Bolton CF. Motor neuron disease presenting as acute respiratory failure: a clinical and pathological study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry; 1996; 60; 455-458.

Chen R, Collins S, Remtulla H, Parkes A, Bolton CF. Phrenic nerve conduction study in normal subjects. Muscle Nerve; 1995; 18; 330-335.

Chervin RD, Giulleminault C. Diaphragm pacing for respiratory insufficiency. American clinical neurophysiology society; 1997; 14; 369-377.

Chiò A, Mora G, Leone M, Mazzini L, Cocito D, Giordana MT, Bottacchi E, Mutani R. Early symptom progression rate is related to ALS outcome: a prospective population-based study. Neurology; 2002; 59; 99-103.

Creasey G, Elefteriades J, DiMarco A, Talonen P, Bijak M, Girsch W, Kantor C. Electrical stimulation to restore respiration. Journal of Rehabilitation Research and Development; 1996; 33; 123-132.

Cozzolino M, Ferri A, Carrì MT. Amyotrophic Lateral Sclerosis: From Current Developments in the Laboratory to Clinical Implications. Antioxidants & Redox signaling; 2008; 10; 405-443

Daban C, Martinez-Aran A, Cruz N, Vieta E. Safety and efficacy of Vagus Nerve Stimulation in treatment-resistant depression. A systematic review. Journal of Affective Disorders; 2008; 110; 1-15. Epub 2008 Mar 28.

DiMarco AF. Restoration of respiratory muscle function following spinal cord injury: Review of electrical and magnetic stimulation techniques. Respiratory Physiology & Neurobiology; 2005; 147; 273-287.

DiMarco AF, Onders RP, Kowalski KE, Miller ME, Ferek S, Mortimer JT. Phrenic Nerve Pacing in a Tetraplegic Patient via Intramuscular Diaphragm Electrodes . American Journal on Respiratory Critical Care Medicine; 2002; 166; 1604-1606.

Drory VE, Goltsman E, Reznik JG, Mosek A, Korczyn AD. The value of muscle exercise in patients with amyotrophic lateral sclerosis . Journal of the Neurological Sciences; 2001; 191; 133-137.

De l’électris tion Loc l isée et de son pplic tion l P thologie et le Ther peutique, Duchenne G. 1872, 3d ed; Paris. Cited by Schechter DC. Application of electrotherapy to non-cardiac thoracic disorders. Bull NY Acad Med; 1970; 46; 932-951.

Evangelista T, Carvalho M, Pinto A, de Lurdes Sales Luís M. Phrenic nerve conduction in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of the Neurological Sciences; 1995; 129; S35-S37.

Ferguson KA, Ahmad D, George CFP, Strong MJ. Sleep-Disordered Breathing in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Chest; 1996; 110; 664-669.

Fikkers BG, Breedveld P, Dongelmans D, van der Hoeven JG, Schultz MJ, Spijkstra JJ, de Wit RJ. Tracheostomy on the intensive care unit for adult patients. NVIC Guideline Tracheostomy; 2007.

Fromm GB, Wisdom PJ, Block AJ. Amyotrophic lateral sclerosis presenting with respiratory failure. Diaphragmatic paralysis and dependence on mechanical ventilation in two patients. Chest; 1977; 71; 612-614.

Garrido H, Mazaira J, Gutierrez P, Gonzales E, Rivas J, Madrazo J. Continuous respiratory support in quadriplegic children by bilateral phrenic nerve stimulation. Thorax; 1987; 42; 573-577.

Garrido-Garcia H, Alvarez JM, Escribano PM, Ganuza JR, La Banda F, Gambarrutta C, Garcia L ME, Labarta C, Arroyo O, de la Cruz FS, Gutierrez R, Moreno JG. Treatment of chronic ventilatory failure using a diaphragmatic pacemaker. Spinal Cord; 1998; 36; 310-314.

Giancoli DC. Physics for scientists & engineers . Fourth edition; 2008. ISBN: 0-13-232110-6a) Chapter 27, Magnetism

Glenn WWL. Diaphragm Pacing: Present Status. Pace; 1978; 1; 357-370.

Glenn WWL, Hageman JH, Mauro A, Eisenberg L, Flanigan S, Harvard M. Electrical Stimulation of Exitable Tissue by Radio-Frenquency Transmission. Annals of Surgery; 1964; 160; 338-350.

Glenn WWL, Holcomb WG, Shaw RK, Hogan JF, Holschuh KR. Long-Term Ventilatory Support by Diaphragm Pacing in Quadriplegia . Ann Surg; 1976; 183; 566-576.

Glenn WWL, Phelps ML. Diaphragm pacing by electrical stimulation of the phrenic nerve. Neurosurgery; 1985; 17; 974-984.

Glerant JC, Mustfa N, Man WD, Luo YM, Rafferty G, Polkey MI, Moxham J. Diaphragm electromyograms recorded from multiple surface electrodes following magnetic stimulation. Eur Respir J; 2006; 27; 334-342.

Gregory SA. Evaluation and management of respiratory muscle dysfunction in ALS . Neurorehabilitation; 2007; 22; 435-443. Heck C, Helmers SL, DeGiorgio CM.

Vagus nerve stimulation therapy, epilepsy, and device parameters. Neurology; 2002; 59; S31-S37

Henry T. Therapeutic mechanisms of vagus nerve stimulation. Neurology; 2002; 59; S3–S14.

Herbison GP, Arnold EP. Sacral neuromodulation with implanted devices for urinary storage and voiding dysfunction in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2009; Art. No. CD004202.

Houseman G, Kelley M. Early Respiratory Insufficiency in the ALS Patient: A Case Study . Journal of Neuroscience Nursing; 2005; 37; 216-218.

Kaub-Wittemer D, von Steinbüchel N, Wasner M, Laier-Groeneveld G, Borasio GD. Quality of Life and Psychosocial Issues in Ventilated Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis and Their Caregivers. Journal of Pain and Symptom Management; 2003; 26; 890-896.

Koo B.EEG changes with vagus nerve stimulation. Journal of clinical neurophysiology; 2001; 18; 434-441.

Larkin FC. Accessory Phrenic Nerve . Journal of Anatomy and Physiology; 1889; 23; 340.

Lechtzin N.Respiratory Effects of Amyotrophic Lateral Sclerosis: Problems and Solutions. Respiratory Care; 2006;51; 871-881.

Lechtzin N, Rothstein J, Clawson L, Diette GB, Wiener CM. Amyotrophic lateral sclerosis: evaluation and treatmentof respiratory impairment. ALS and other motor neuron disorders; 2002; 3; 5-13.

Lechtzin N, Wiener CM, Shade DM, Clawson L, Diette GB.Spirometry in the Supine Position Improves theDetection of Diaphragmatic Weakness in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis.Chest; 2002; 121; 436-442.

Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A, Ampong M-A, Goldstein LH, Johnson J, Lyall R, Moxham J, Mustfa N, Rio A,Shaw C, Willey E.Management of motor neurone disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry;2003; 74; 32-47.

Lewis M, Rushanan S.The role of physical therapy and occupational therapy in the treatment of amyotrophiclateral sclerosis. NeuroRehabilitation; 2007; 22; 451-461.

Lin V, Hsiao IN.Functional Neuromuscular Stimulation of the Respiratory Muscles for Patients With Spinal Cord Injury . Proceedings of the IEEE; 2008; 96; 1096-1107.

Loukas M, Kinsella CR, Louis RG, Gandhi S, Curry B. Surgical Anatomy of the Accessory Phrenic Nerve . Annals of Thoracic Surgery; 2006; 82; 1870-1875. Louwerse ES, Visser CE, Bossuyt PMM, Weverling GJ. Amyotrophic lateral sclerosis: mortality risk during the course of the disease and prognostic factors. Journal of the Neurological Sciences; 1997; 152; 10-17.

Luo YM, Polkey MI, Johnson LC, Lyall RA, Harris ML, Green M, Moxham J. Diaphragm electromoygram measured by cervical and electrical phrenic nerve stimulation. J Appl Physiol; 1998; 85; 2089-2099.

Luo YM, Johnson LC, Polkey MI, Harris ML, Lyall RA, Green M, Moxham J. Diaphragm electromyogram measured with unilateral magnetic stimulation. Eur Respir J; 1999; 13; 385-390.

Lyall RA, Donaldson N, Polkey MI, Leigh PN, Moxham J. Respiratory muscle strength and ventilatory failure in amyotrophic lateral sclerosis. Brain; 2001; 124; 2000-2013.

Lynch CL, Popovic MR.Functional electrical stimulation.IEEE Control Systems Magazine; 2006; 40-50.

Mailis-Gagnon A, Furlan AD, Sandoval JA, Taylor RS.Spinal cord stimulation for chronic pain (Review).CochraneDatabase of Systematic Reviews; 2004; Art. No. CD003783.

Mapstone TB. Vagus nerve stimulation: current concepts. Neurosurgical Focus; 2008; 25; E9.

Mayr W, Bijak M, Rafold D, Sauermann S, Unger E, Lanmüller H. Basic design and construction of the Vienna FES implants: existing solutions and prospects of new generations of implants. Medical engineer & physics; 2001; 23; 53-60.

McNeal DR. Analysis of a model for excitation of myelinated nerve . IEEETrans. Biomed. Eng; 1976; 23; 329-37.

Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF, Mitsumoto H, Newman D, Sufit R, Borasio GD, Bradley WG, Bromberg MB, Brooks BR, Kasarskis EJ, Munsat TL, Oppenheimer EA. Practice parameter: The care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology . Neurology; 1999; 52; 1311-1323.

Mills GH, Kyroussis D, Hamnegard CH, Wragg S, Moxham J, Green M. Unilateral magnetic stimulation of the phrenic nerve. Thorax; 1995; 50; 1162-1172.

Mitchell JD, Borasio GD. Amyotrophic Lateral Sclerosis . Lancet; 2007; 369; 2031-2041.

Moore KL, Dalley AF. Clinically Oriented Anatomy . Fifth edition; 2006. ISBN: 0-7817-3639-0.

a) H1: Lungs, Trachea and Bronchi; 120-127.

b) H1: Nerves of the Lungs and Pleurae; 132.

c) H1: Pericardium; 139,140.

d) H1: Superior Mediastinum; 170.

e) H1: Nerves in de Superior Mediastinum; 175,176.

f) H8: Nerves of the Lateral Cervical Region; 1062,1063.

g) H8: Root of the neck; 1076 - figure 8.19.

h) H8: Nerves in de Root of the Neck; 1081.

Moss AH, Oppenheimer EA, Casey P, Cazolli PA, Roos RP, Stocking CB, Siegler M. Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis Receiving Long-term Mechanical Ventilation. Chest; 1996; 110; 249-255.

Mustfa N, Walsh E, Bryant V, Lyall RA, Addington-Hall J, Goldstein LH, Donaldson N, Polkey MI, Moxham J, Leigh PN. The effect of noninvasive ventilation on ALS patients and their caregivers. Neurology; 2006; 66; 1211-1217.

Nayak SR, Krishnamurthy A, Prabhu LV, Ramanathan L, Pai MM, Potu BK, Das S. Incidence of accessory phrenic nerve and its clinical significance: a cadaveric study. Acta Medica (Hradec Králové); 2008; 51; 181-184.

Oda T, Glenn WWL, Yoshitaka F, Hogan JS, Jack G. Evaluation of electrical parameters for diaphragm pacing: an experimental study . Journal of surgical research; 1981; 30; 142-153.

Onders RP, DiMarco AF, Ignagni AR, Aiyar H, PhD, Mortimer JT. Mapping the phrenic nerve motor point: The key to a successful laparoscopic diaphragm pacing system in the first human series. Surgery; 2004; 136; 819-826.

Onders RP, Elmo MJ, Ignagni AR. Diaphragm Pacing Stimulation System for Tetraplegia in Individuals Injured During Childhood or Adolescence . Journal of Spinal Cord Medicine; 2007; 30; 25-29.

Onders RP, Elmo MJ, Khansarinia S, Bowman B, Yee J, Road J, Bass B, Dunkin B, Ingvarsson PE, Oddsdótir M. Complete worldwide operative experience in laparoscopic diaphragm pacing: results and differences in spinal cord injured patients and amyotrophic lateral sclerosis patients. Surgical Endoscopy; 2008; E-pub ahead of print.

Onders RP, Carlin AM, Elmo MJ, Sivashankaran S, Katirji B, Schilz R. Amyotrophic lateral sclerosis: the Midwestern surgical experience with the diaphragm pacing stimulation system shows that general anesthesia can be safely performed. The American Journal of Surgery; 2009; 197; 386-390.

Pachoal IA, de Oliveira Villalba W, Pereira MC. Chronic respiratory failure in patients with neuromuscular diseases: diagnosis and treatment. Jornal Brasileiro de Pneumologia; 2007; 33; 81-92.

Peckham PH, Knutson J Functional electrical stimulation for neuromuscular applications.Annu Rev Biomed Eng;2005; 7; 327-360.

Peckham PH, Mortimer JT, Marsolais EB. Alteration in the force and fatigability of skeletal muscle in quadriplegic humans following exercise induced by chronic electrical stimulation. Clin. Ortho; 1976; 114; 326-33.

Pinelli P, Pisano F, Ceriani F, Miscio G. EMG evaluation of motor neuron sprouting in amyotrophic lateral Sclerosis. The Italian Journal of Neurological Sciences; 1991; 12; 359-367.

Pinto S, Pinto A, de Carvalho M. Do bulbar-onset amyotrophic lateral sclerosis patients have an earlier respiratory involvement than spinal-onset amyotrophic lateral sclerosis patients? Europa Medicophysica; 2007; 43; 505-509.

Rabkin JG, lbert SM, Tider T, Del Bene ML, O’Sullivan I, Rowland LP, Mitsumoto H Predictors and course of elective long-term mechanical ventilation: A prospective study of ALS patients. Amyotrophic Lateral Sclerosis; 2006; 7; 86-95.

Rowland LP, Shneider NA . Amyotrophic Lateral Sclerosis . The New England Journal of Medicine; 2001; 344; 1688- 1700.

Rushton DN. Electrical stimulation in the treatment of pain . Disability and rehabilitation; 2002; 24; 407-415.

Schechter DC. Application of electrotherapy to non-cardiac thoracic disorders. Bull NY Acad Med; 1970; 46; 932- 951.

Shaw PJ. Molecular and Cellular Pathways of neurodegeneration in motor neurone disease . Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry; 2005; 76; 1046-1057.

Shaul DB, McComb JG, Keens TG. Thoracoscopic placement of phrenic nerve electrodes for diaphragm pacing . Pediatr Endosurg Innov Tech; 1998; 2; 101-105.

Shaul DB, Danielson PD, Gordon McComb J, Keens TG. Thoracoscopic Placement of Phrenic Nerve Electrodes for Diaphragmatic Pacing in Children. Journal of Pediatric Surgery; 2002; 37; 974-978.

Shehu I, Peli E. Phrenic nerve stimulation. European Journal of Anaesthesiology; 2008; 25; 186– 191.

Similowski T, Attali V, Bensimon G, Salachas F, Mehiri S, Arnulf I, Lacomblez L, Zelter M, Meininger V, Derenne JP. Diaphragmatic dysfunction and dyspnoea in amyotrophic lateral sclerosis . European Respiratory Journal; 2000; 15; 332-337.

Similowski T, Mehiri S, Duguet A, Attali V, Straus C, Derenne JP. Comparison of magnetic and electrical phrenicnerve stimulation in assessment of phernic nerve conduction time. Appl Physiol; 1997; 82; 1190-1199.

Slavin KV. Peripheral Nerve Stimulation for Neuropathic Pain. Neurotherapeutics; 2008; 5; 100-106.

Spyer KM. To breathe or not to breathe? That is the question.Experimental Physiology; 2008; 94; 1-10.

Sucholeiki R, Alsaadi TM, Morris GL, Ulmer JL, Biswal B, Mueller WM. fMRI in patients implanted with a vagal nerve stimulator.Seizure; 2002; 11; 157-162.

Sujith OK. Functional electrical stimulation in neurological disorders. European Journal of Neurology; 2008; 15; 437-444.

Taira T, Takeda N, Itoh K, Oikawa A, Hori T. Phrenic Nerve Stimulation for Diaphragm Pacing with a Spinal Cord Stimulator . Surgical Neurology; 2003; 59; 128-132.

Tandan R, Bradley WG. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Part 1. Clinical Features, Pathology, and Ethical Issues in Management . Annals of Neurology; 1985; 18; 271-280.

UMC St Radboud. Ademhalingsoefeningen bij neuromusculaire aandoeningen. Patiëntinformatie; 2008.

Wijesekera LC, Leigh PN. Amyotrophic Lateral Sclerosis Orphanet Journal of Rare Diseases; 2009; 4; 1150-1172.

Zifko U, Remtulla H, Power K, Harker L, Bolton CF. Transcortical and cervical magnetic stimulation with recording of the diaphragm. Muscle & Nerce; 1996; 19; 614-620.

Afkortingen

ALS = Amyotrofe Laterale Sclerose

BiPaP = Bi-level Positive Airway Pressure

CMCT = Central Motor Conduction Time

COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CPAP=Continuous Positive Airway Pressure

CPG = Central pattern generator

CSF= Cerebrospinale vloeistof

CZS= Centrale Zenuwstelsel

DNA= Deoxyribonucleic Acid

DPS= Diaphragm Pacing System

EMG= Electromyogram

FALS= Familiaire Amyotrofe Laterale Sclerose

FES= Functionele Elektrische Stimulatie

FVC= Forced Vital Capacity

IPPB=Intermittent Positive Pressure Breathing

LMN= Lower Motor Neuron

MIP=Maximum Inspiratory Pressure

MND= Motor Neuron Disease

MUNE= Motor Unit Number Estimation

NIPPV=Non-Invasive Positive Pressure Ventilation

NIV= Non-Invasive Ventilation

NVS= Nervus Vagus Stimulatie

RF= Radiofrequente

RSM= Respiratory Muscle Strength

SCI= Spinal Cord Injury

SCS =Spinal Cord Stimulation

SLS= Sporadische Amyotrofe Laterale Sclerose

SNIP= Sniff Nasal Inspiratory Pressure

SOD1= Super Oxide Dismutase 1

TMS= Transcranial Magnetic Stimulation

TMV= Tracheostomy and Mechanical Ventilation

UMC st. Radboud= Universitair Medisch Centrum sint Radboud

UMN= Upper Motor Neuron

Begrippenlijst

-Actiepotentiaal:Een golf van elektrische ontlading over het membraan van een neuron.

-Antidroom:Vanuit het axon naar de cel toe.

-Anterograad:Naar voren bewegend.

-Apneu:Een onderbreking van de ademhaling van langer dan 10 seconden

-Apneusis:Een verlengde inspiratie gescheiden door een korte inefficiënte expiratie die wordt veroorzaakt door hetapneutische centrum in de pons. Het apneutische centrum stimuleert de inademing en controleert daarbij de intensiteit van de ademhaling. Een apneusis wordt veelal geassocieerd met een beschadiging in de hersenen.

-Apoptose:Geprogrammeerde celdood.

-Artificiële ademhaling:Kunstmatige ademhaling.

-Astrocyt:Een steuncel die voorkomt in de hersenen en het ruggenmerg, met een belangrijke rol in de reparatie enlittekenvorming van het zenuwweefsel als gevolg van beschadigingen.

-Atelectase:Een deel van de longblaasjes is ingeklapt waardoor het longvolume verminderd is.

-Autosomale dominantie:Een dominant allel dat overerft via mendeliaanse overerving.

-Betz cellen:Reuspiramidecellen in het motorische deel van de hersenschors.

-Bilateraal:Tweezijdig.

-Brodmann area:Indeling van de hersenen in verschillende gebieden op basis van de bouw van cellen.

-Concentrische naald:Een naald met een gemeenschappelijk taps toelopend middenpunt.

-Depolarisatie:Vermindering van de elektrische lading in een zenuwce l.

-Desaturatie:De patiënt ademt onvoldoende zuurstof in of de zuurstofuitwisseling tussen de longen en het bloedfunctioneert niet naar behoren. Men spreekt van desaturatie als de arteriële zuurstofsaturatie minder dan90% is.

-Dwarsleasie:Een onderbreking van het ruggenmerg en de zenuwbanen die daar lopen, waardoor uitval van dezenuwen onder dat niveau ontstaat.

-Dysartrie:Articulatiestoornis.

-Dyspneu:Benauwdheid waarbij de patiënt het gevoel heeft niet genoeg lucht te krijgen.

-Elektro-encefalografische activiteit:Activiteit die gemeten wordt met een methode om elektrische potentiaalverschillen die in de hersenenzijn ontstaan, via de hoofdhuid te registreren.

-Epiduraal:Gelegen buiten het harde vlies van de hersenen.

-Epineurium:De buitenste bindweefsellaag van een zenuw.

-Fasciculatie:Kleine, onvrijwillige, spiersamentrekking.

-Focale spierzwakte:Spierzwakte die tot een scherp omschreven gebied beperkt blijft.

-Gain of function:Een mutatie in een gen die voor een versterkt of grotere hoeveelheid proteïn zorgt.

-Glottis:De ruimte tussen de ste mbanden.

-Hemisfeer:Helft van het diafragma.

-Hypercapnie:Een te hoge concentratie CO2 in het bloed.

-Hypoventilatie:Tekortschietende ademhaling.

-Incidentie:Het aantal nieuwe gevallen van een ziekte per tijdseenheid, per aantal van de bevolking.

-Intrapleurale ruimte:De ruimte tussen de thorax en de longen, omgeven door het pleura visceralis en pleura parietalis.

-Laparoscopie:Een operatie via een kijkbuis en via kleine sneetjes in de buikwand.

-Klonisch:Ritmisch samentrekkend.

-Knopen van Ranvier:Kleine delen in het axon die niet geïsoleerd zijn en die zich tussen de isolerende myeline cellen inbevinden. Zij dienen om de actiepotentiaal terug op kracht te krijgen en snel te laten overspringen.

-Mendeliaanse overerving:Een overerving waarbij de nakomeling van elk van beide ouders één genvariant ontvangt.

-Orthodroom:Vanuit het axon van de cel af.

-Orthopneu:Zwaar ademen.

-Penetrantie:Doordringen van een ziekte in het fenotype.

-Pharmacoresistente refractieve epilepsie:Een continu terugkerende epilepsie die resistent is voor medicatie

-Pneumonia:Longontsteking; een infectie van de alveoli en het omringende weefsel.

-Pneumothorax:De toestand waarbij er in de borstholte naast de long ook vrije lucht aanwezig is, waardoor de longeninklappen.

-Polysomnografie:Slaaponderzoek waarbij onder andere de hersenactiviteit, saturatie en ademhaling worden gemeten.

-Prevalentie:Het aantal personen met een ziekte of stoornis op een bepaald tijdstip in een bepaalde populatie.

-Repolarisatie:Herstel van de elektrische lading in een zenuwcel.

-Respiratoire acidose:Hierbij is primair de koolzuurspanning in het arteriële bloed verhoogd (hypercapnie) door eenverminderde gasuitwisseling in de longen.

-Retrograad:Naar achteren bewegend.

-SNIP:Snif Nasal Inspiratory Pressure; Dit geeft een waarde voor de sterkte van de inspiratiespieren. De drukwordt gemeten door een neusgat af te sluiten om vervolgens maximaal op te snuiven door het andere neusgat.

-Supinatie:Beweging van de hand waardoor de handpalm naar boven of naar voren wordt gedraaid.

-Sympatholytisch effect:Het uitoefenen van een remmend effect op de zenuwpulsen in het sympathisch systeem.

-Tachypneu:Versnelde ademhaling.

-Thoracotomie:Een ingreep waarbij de borstkas geopend wordt.

-Tracheostoma:Gemaakte ademopening aan de voorkant van de nek, waar de luchtpijp met de huid is verbonden.

-Totally Locked In State:Staat waarin bij een patiënt bijna alle spieren verlamd zijn en deze nog vrij weinig kan.

-Unilateraal:Enkelzijdig.

-Voorhoorncellen:Cellen die zich aan de voorkant in het merg van een ruggenwervel bevinden.

-Wallerse degeneratie:Een axonale beschadiging waarbij het axon distaal van de laesie degenereert in de loop van 5 tot 12dagen.

Overzicht bijlagen

1.Beschadigingsmechanismen in ALS

2.Implantatie van het DPS

3.Andere toepassingen van zenuwstimulatie

4.Cervicale en thoracale plaatsing van een NPS

5.Parafrasering van het interview met een ALS patiënt

6.Parafrasering van het interview met dr. Schelhaas en prof. dr. Zwarts

7.Levensduur batterij

Onderzoeksbijlagen:

8.Verantwoording

9.Informed Consent

10.Stappenplan onderzoek

11.Resultaten Pneumotach

12.Resultaten EMG

13.Invloed van bepaalde factoren op de gestimuleerde ademteug

14.Invloed van de pneumotach op de EMG-meting

Bijlage 1. Beschadigingsmechanismen in ALS

Mitochondriële disfunctie

In patiënten met sporadische ALS zijn morfologische en biochemische afwijkingen gevonden in de mitochondriën. De mitochondriën zijn opgezwollen en bevatten een hogere calciumconcentratie dan normaal. Er treden ook veel DNA mutaties op in de mitochondriën. De mitochondriën blijken ook een rol te kunnen spelen in het initiëren van de apoptose, wat leidt tot celdood (Shaw 2005, Wijesekera 2009). Belemmering van het axonale transport Motorneuronen gebruiken intracellulaire transportsystemen die berusten op mole culaire processen. Er is een anterograad en een retrograad transportmechanisme. Beide mechanismen blijken bij muismodellen met ALS vertraagd. In mensen is dit echter nog niet aangetoond, maar mutaties in de genen die coderen voor eiwitcomplexen die met deze transportmechanismen betrokken zijn, zijn al wel verbonden met andere degeneratieve ziekten van de motorneuronen in mensen (Wijesekera 2009). Neurofilament aggregatie Een abnormale productie en aggregatie van neurofilamenten is een veelvoorkomend verschijnsel in verscheidene neurodegeneratieve ziekten, waaronder ALS. Neurofilamenteiwitten en peripherine , een tussenliggend filamenteiwit, bepalen de vorm van de cel en spelen in een rol in het axonale transport. Een variant van peripherine is toxisch gebleken voor motorneuronen en gedetecte erd in ALS (Wijesekera 2009). Eiwit aggregatie Er blijken bij ALS aggregaten van eiwitten in het cytoplasma voor te komen. Het is echter nog onbekend of deze aggregaten toxiciteit veroorzaken en zo een belangrijke rol spelen in de pathogenese van ALS. Wellicht vormen ze een onschuldig bijproduct van neurodegeneratie of maken ze juist deel uit van een cellulair beschermingsmechanisme dat beschermt tegen toxiciteit (Shaw 2005, Wijesekera 2009). inflammatoire disfunctie en invloed van niet-neurale cellen ALS is geen aandoening waarbij het immuunsysteem primair is betrokken. Microgliale en dendritische celactivatie blijkt echter in ALS bij zowel mens als muis een prominente pathologie te vormen. Deze inmenging van niet- neuronale cellen leidt tot een productie van inflammatoire cytokines en een verhoging van de activiteit van het immuunsysteem. Ook dit zou van invloed kunnen zijn op het ontstaan van neurodegeneratie in ALS (Wijesekera 2009).

Neurotrofische factoren en disfunctie van signaaltransductie cascades

Bij ALS patiënten zijn verlaagde niveaus van neurotrofische factoren aangetroffen. Ook deze factoren kunnen bijdragen aan het ontstaan van neurodegeneratie. Het blijkt echter ook dat de celdood van motorneuronen die optreedt bij ALS sterk lijkt op de geprogrammeerde celdood, zoals via de apoptose cascade wordt bewerkstelligd. Biochemische markers die apoptose aantonen zijn gevonden in de terminale fase van ALS. Betrokkenheid van bepaalde elementen die een sleutelrol spelen in de apoptose is gevonden bij ALS patiënten en kan dus ook aan de neurodegeneratie bijdragen (Shaw 2005, Wijesekera 2009).

Bijlage 2. Implantatie van het DPS

Er worden kleine incisies gemaakt in het abdomen van de patiënt. Dit is weergegeven in figuur 1. Tijdens de ingreep zal vervolgens met behulp van een mapping probe het phrenische motorpunt van beide diafragmahelften worden gezocht. Dit is het punt waarop elektrische stimulatie de grootste contractie van het diafragma bereikt. In figuur 2 is een abdominaal beeld van het diafragma weergegeven met de locatie s van de beide motorpunten. De contractie van het diafragma wordt gemeten door de intra –abdominale druk te meten en wordt bevestigd door middel van visuele confirmatie (DiMarco 2002, Onders 2005). Wanneer dit punt beiderzijds gevonden is, worden in beide

Figuur 1

diafragmahelften intramusculair twee elektrode n geplaatst,nabij het phrenische motorpunt. Dit zorgt voor een Laparoscopische opstelling (DiMarco 2002)maximale stimulatie van de aftakkingen van de nervus phrenicus en daarmee een zo groot mogelijk deel van het diafragma. De elektroden zijn van roestvrij staal en hebben een ankermechanisme dat ze op hun plaats moet houden. In totaal zijn er dus vier elektroden geïmplanteerd. Er wordt ook nog een vijfde aardelektrode geïmplanteerd in het subcutane wee fsel. De draden lopen via een gat in de buikwand percutaan naar buiten. Vervolgens komen de draden samen bij één stekker. Deze loopt vervolgens via een kabel naar de externe pulsgenerator waar ademfrequentie en stimuli worden gegenereerd.

Figuur 2

Motorpunten op het diafragma (DiMarco 2002)

Bijlage 3. Andere toepassingen van zenuwstimulatie

Elektrische stimulatie in pijnbehandeling

Neuropathische pijn kan behandeld worden met zenuwstimulatie. Neuropathische pijn is zenuwpijn die geïnitieerd wordt door een primaire laesie of disfunctie van het zenuwstelsel (Slavin, 2007). Er worden positieve resultaten geboekt bij deze behandeling. De stimulatie kan transcutaan of intern plaatsvinden, de elektroden worden in de buurt van de zenuw geplaatst die vermoedelijk verantwoordelijk is voor de pijn. Vaak worden stimulatoren gebruikt die niet specifiek voor pijnbestrijding phrenicus stimulatie ook gekeken kan worden naar stimulatoren die voor een ander doel ontwikkeld zijn. De achterliggende mechanismes die voor pijnvermindering zorgen zijn nog onbegrepen (Rushton, 2002) (Slavin, 2007). Een andere vorm van stimulatie is ruggenmergstimulatie (SCS). De elektroden worden hierbij in de epidurale ruimte geplaatst, grenzend aan het gebied van het ruggenmerg dat ervan verdacht wordt verantwoordelijk te zijn voor de pijn (Mailis-Gagnon, 2004). Deze elektroden vormen een rij op een vast materiaal en kunnen ook gebruikt worden om de nervus phrenicus te stimuleren. Hierbij worden de elektroden langs de nervus phrenicus gelegd en vastgezet aan het omliggende bindweefsel (Taira, 2003). Het sympatholytische effect van SCS wordt verantwoordelijk gesteld voor de werkzaamheid van SCS bij verschillende aandoeningen (Mailis -Gagnon, 2004). Het exacte werkingsmechanisme wordt nog slecht begrepen. Functionele elektrische stimulatie Bij functionele elektrische stimulatie (FES) worden elektroden om of vlakbij de zenuwvezels geplaatst die een spier innerveren, met als doel de functie van deze spier te herstellen. De stimulatie ondersteunt de vrijwillige aansturing van de spier of neemt deze over. De LMN die gestimuleerd worden moeten intact zijn. Met behulp van de stimulus parameters kan de sterkte van de spiercontractie aangepast worden (Peckham, 2005). Voor het herstellen van de functie van de bovenste extremiteiten zijn verschillende systemen ontwikkeld. Lopen en staan m et behulp van FES blijkt veel energie te kosten en hulpmiddelen voor de stabiliteit zijn vereist. Langdurig trainen van de spieren en strategieën om spiervermoeidheid tegen te gaan zijn vereist (Peckham, 2005). Met behulp van FES is het in principe mogelijk om ook vele andere spieren te activeren. De ontwikkelingen rond zenuwstimulatie zijn nog in volle gang. Een voorbeeld is blaasstimulatie, toegepast bij stress incontinentie, frequentie- en aandrangproblemen. Er zijn verschillende mogelijkheden om te stimuleren: continu of intermitterend, transcutaan of met geïmplanteerde elektroden en op verschillende zenuwen. Voordat een pulsgenerator geïmplanteerd wordt, zal eerst transcutaan getest worden of de stimulatie het gewenste effect heeft. Het is bij blaasstimulatie niet precies bekend hoe het werkt. Bekend is dat als een zenuw gestimuleerd wordt, signalen zowel orthodroom als antidroom lopen. Reacties op de stimulatie kunnen daarom vanuit het CZS komen of vanuit het weefsel dat door de zenuw geïnnerveerd wordt. Nadelen van blaasstimulatie zijn dat patiënten nauwkeurig in de gaten gehouden moeten worden omdat niet alle implantaties succesvol zijn, de stimulatoren zijn duur en het is niet bekend hoe het beste patiënten geselecteerd kunnen worden om in aanmerking te komen voor de behandeling (Herbison, 2009). Deze factoren zouden ook een rol kunnen spelen bij elektrische nervus phrenicus stimulatie. Elektrische nervus phrenicus is ook een vorm van FES, aangezien het doel is om de functie van het diafragma te herstellen.

Bijlage 4. Cervicale en thoracale plaatsing van een NPS

Cervicale plaatsing

De plaatsing van de elektrode kan op cervicaal- of op thoracaal niveau plaatsvinden. Bij cervicale plaatsing van de elektrode zullen de elektrode en de ontvanger apart van elkaar geïmplanteerd worden en zullen er meerdere incisies vereist zijn. (Avery website: Surgical Details). Bij unilaterale cervicale implantatie zal, als het mogelijk is, voor stimulatie van de rechter nervus phrenicus gekozen worden. De rechterlong bevat namelijk meer volume, waardoor stimulatie van de rechter nervus phrenicus een groter effect op het teugvolume zal hebben dan stimulatie van de linker nervus phrenicus (Taira 2003). De incisie voor het plaatsen van de elektroden wordt vier centimeter rostraal van het rechtersleutelbeen gemaakt. Als de zenuw gelokaliseerd is kan hij met behulp van een operatieve microscoop blootgelegd worden, dit is op het punt waar de nervus phrenicus kruist van de laterale naar de mediale zijde van de musculus scalenus anterior. Vervolgens kan de elektrode tegen de nervus phrenicus gelegd worden. De ontvanger wordt in het bovenste deel van de borstkas geplaatst ter hoogte van de tweede intercostale ruimte op de voorste axillair lijn. Hierbij wordt er een soort zakje gecreëerd waarin de ontvanger wordt geplaatst. Daarna wordt er een tunnel gevormd waarlangs de verlengdraad subcutaan verbonden wordt met de elektrode (Glenn 1978, Taira 2003). Voor bilaterale stimulatie worden de ontvangers aan beide zijden van de borstkas geplaatst met een tussenafstand van 15 centimeter.

Thoracale plaatsing

Bij thoracale plaatsing van de elektrode worden de elektrode en ontvanger beide in de borstkas geïmplanteerd (Avery website: Surgical Details). De operatietechnieken die voor de thoracale plaatsing worden toegepast kunnen uiteenlopend zijn, afhankelijk van de chirurg en de beschikbare middelen. De elektrode en ontvanger kunnen direct met de hand via incisies, of indirect via trocars in de buikholte geplaatst worden. Bij het gebruik van trocars worden er ook incisies gemaakt, maar deze zullen echter een stuk kleiner zijn. De elektroden worden in bijna alle gevallen rond het deel van de nervus phrenicus geplaatst wat zich op een relatief plat oppervlak tussen de base van het hart en de apex van de borstkas bevindt (Glenn 1985) (Shaul 1998). Bij de directe plaatsing van de elektrode en de ontvanger wordt de eerste incisie in de tweede intercostaal ruimte op de axillair lijn gemaakt. Het deel van de nervus phrenicus dat tussen de base van het hart en de apex van de borstkas ligt, wordt vrij geprepareerd. Voor de rechter nervus phrenicus betreft dit het deel boven de plek waar de vena azygos en de vena cava superior bijeenkomen. Voor de linker nervus phrenicus zal dit de plek zijn tussen de aortaboog en de linker arteria pulmonalis. De elektrode wordt door middel van hechtingen aan het weefsel, dat zich om de nervus phrenicus bevind, vastgezet. De ontvanger wordt in dit geval aan de andere kant van de borstkas geplaatst. Hierbij wordt er een tweede incisie gemaakt waarbij een onderhuids zakje wordt gecreëerd waarna de ontvanger erin geplaatst wordt. Tussen de elektrode en de ontvanger wordt een tunnel gemaakt waarlangs de verlengdraad loopt (Glenn 1985). Bij thorascopische plaatsing van de elektrode wordt er gebruik gemaakt van drie of vier 5-mm trocars. Er wordt lucht in de borstkas gepompt om de longen leeg te laten lopen, hierdoor wordt er ruimte gemaakt voor de operatie (Shaul 1998, Onders 2004).

De afronding

Nadat de ontvanger en elektrode geplaatst zijn wordt de integriteit van het systeem getest door middel van diafragma pacing. Er wordt daarbij een steriele antenne en transmitter op de huid over de ontvanger geplaatst. Deze stuurt vervolgens radiofrequente signalen naar de ontvanger. Met behulp van hechtingen worden de incisies gesloten waarna de integriteit van het systeem nog een keer wordt gecontroleerd (Glenn 1978). Wanneer een goede respons van het diafragma wordt waargenomen, wordt de drempel van stimulatie genoteerd. Deze stimulatie moet in een bereik van 0.1 tot 2.0 mA liggen. Een hogere drempel kan duiden op verplaatsing van de elektrode of op het tussen komen van weefsel tussen de elektrode en de zenuw (Glenn 1985).

Bijlage 5. Parafrasering van het interview met een ALS patiënt

Allereerst hebben wij, Daan en Kristian, ons voorgesteld aan de patiënt en bedankten we hem dat hij ons wilde ontvangen. We gaven aan waar onze opdracht over ging en waar we met de patiënt graag over wilden praten. Gezien de dysarthrie van de patiënt was het soms lastig de precieze woorden die hij sprak te verstaan, maar de strekking van zijn verhaal was vaak wel duidelijk. De patiënt kwam nog behoorlijk vitaal op ons over. Er was, behalve de dysarthrie, sprake van een verminderde functie van zijn handen en kortademigheid. Naar aanleiding van onze korte introductie gaf de patiënt aan niet direct wat te zien in zenuwstimulatie, omdat bij ALS de zenuwen aangedaan zijn. Vanaf dat moment hebben we het gesprek opgenomen. We vroegen hem eerst naar de geschiedenis van zijn ziekte. Drie jaar geleden tijdens een vakantie in dachten hij en zijn vrouw aan een complicatie van de tandartsbehandeling. De tandarts gaf echter aan dat daar geen sprake van kon zijn. De patiënt was toentertijd al een tijd licht kortademig. Hiervoor is hij ook bij de longarts geweest. Deze kon, ook bij herhaalde controles, niets afwijkends aan de longen vinden. Bij vervolg onderzoeken werden steeds meer oorzaken uitgesloten. Omdat de patiënt een fervent jager is, werd er nog gedacht aan de ziekte van Lyme, als gevolg van een tekenbeet. Ook dit bleek niet de oorzaak van de klachten te zijn. Inmiddels, meer dan een jaar later, werd door een neuroloog ALS gediagnosticeerd. De patiënt had toen nog geen idee wat deze ziekte inhield. Hij, vrouw en kinderen zijn toen zelf op zoek gegaan naar meer informatie.Omwille van de hitte verhuisden we in de tussentijd even naar de andere kant van het huis, waar het terras meer schaduw bood. Kristian vatte even samen wat we in het eerste deel van het gesprek besproken hadden. We gingen verder in op het proces dat de patiënt doorlopen had tot de uiteindelijke diagnose ALS werd vastgesteld. De neuroloog bleek eerst het carpaal-tunnelsyndroom vastgesteld te hebben. Uiteindelijk heeft prof. dr. M. de Visser van het AMC de diagnose ALS gesteld. De patiënt kreeg te horen dat er geen behandeling was en dat hij waarschijnlijk snel in een rolstoel zou komen te zitten. De dochters van patiënt hebben op internet meer informatie over de ziekte en eventuele behandelingen gezocht. Zij vonden informatie over diafragma pacing en namen contact op met verschillende experts, waaronder dr. Onders en dr. Diop van Synapse Biomedical in Amerika, en dr. Liddell uit Engeland. Zij reageerden snel en mevrouw vond hen ook zeer be gaan met de toestand van haar man. De patiënt relativeerde dit en noemde het vooral handel. Uiteindelijk leidden deze contacten ertoe dat de patiënt, iets minder dan een jaar geleden, in Berlijn een diafragma pacer heeft gekregen die hij uitgebreid aan ons liet zien. De patiënt had een extern kastje, met batterij. Op ditkastje kon de stimulator naar de actieve of rustige stimulatie geswitcht worden. Vervolgens liepen er, via een grote draad en een speciale pleiste r, vier draden zijn buikholte in. Deze kwamen uit op het diafragma. Voor de operatie moest zijn longfunctie gemeten worden. Deze moest boven een bepaald minimum liggen. De operatie zelf verliep voorspoedig. Bij de operatie waren ook dr. Liddell en dr. Onders aanwezig. De patiënt lag vier dagen in het ziekenhuis. Het liggen op bed was zwaar en hij kon moeilijker ade mhalen, echter had hij geen pijn. Drie weken nade operatie is er langzaam begonnen met het opbouwen van het stimuleren van het diafragma. De patiënt komt nu ieder half jaar op controle. Hierbij wordt zijn longfunctie bepaald. Deze bleef tot voor kort constant maar begon nu af te nemen. Hij heeft de diafragma pacer nu bijna continu aanstaan. Hij gebruikt hem overdag voor ademhalingsondersteuning en ’s nachts, wanneer hij beademt wordt, om het diafragma in beweging te houden. De beademing ’s nachts is getriggerd Overdag heeft de patiënt geen problemen met het onnatuurlijke effect van de stimulatie, dat deze de eigen ademhalingsfrequentie overne emt. Overdag wordt hij soms ook nog extra

beademd, wanneer hij kortademig is. De patiënt is zeer tevreden over het apparaat en heeft het gevoel dat hijzonder dit apparaat al lang in een rolstoel had gezeten of er zelfs niet meer was geweest. Hij kan nu nog autorijden en hij is vorig jaar zelfs nog naar Frankrijk op vakantie geweest. De komende week heeft hij zelfs nog een trip naar Tsjechië gepland staan. Ook jaagt of golft hij zo af en toe nog. Dit bracht ons meteen op een ander verhaal. Tijdens het golfen in Frankrijk was bij een bepaalde beweging één van de draden afgebroken. De patiënt heeft hiervoor met spoed een vlucht naar Berlijn moeten nemen en het draadje is dezelfde dag nog hersteld. Er bleek echter al meer problemen op te zijn getreden. Het grote draad, waarin de vier draden liepen, is ook al een keer vervangen geweest. Ook moest de wond iedere dag goed gedesinfecteerd worden om ontsteking te voorkomen, maar zelfs dan was de kans op infectie nog aanwezig. Vervolgens zijn we nog even teruggekomen op ons onderzoek. We hebben de patiënt en zijn vrouw nader uitgelegd wat nervus phrenicus stimulatie in zou gaan houden en hoe dit ALS patiënten wellicht zou kunnen helpen. Daarna zijn we specifieker ingegaan op het experiment dat wij uit wouden gaan voeren. De patiënt is al een keer in het MST met TMS gestimuleerd. Hij heeft deze test als niet belastend ervaren. We legden hem uit dat wij daarnaast ook van plan waren om met behulp van een mondstuk het teugvolume te meten. Hij gaf aan dat dit waarschijnlijk geen probleem zou zijn voor hem. Hij moest wel vaker in een mondstuk blazen als zijn longfunctie gemeten werd. Hij gaf aan dat hij ook graag aan onze test deel zou willen nemen. Daarna hebben we het nog over de ethische kant van ademhalingsondersteuning bij ALS gehad. De patiënt gaf aan dat, als je in een rolstoel zit en niets meer kan, ademhalingsondersteuning weinig meerwaarde heeft en niet echt een optie zou zijn. Zijn vrouw gaf wel aan dat je steeds grenzen verlegt als je in een nieuwe situatie terecht komt en toch vaak wel graag wilt blijven leven. Hij en zijn vrouw gaven wel aan dat bij patiënten die vergelijkbaar waren met zijn situatie ademhalingsondersteuning zeker wel meerwaarde heeft omdat het niet alleen het leven verlengtmaar ook de kwaliteit ervan hoger houdt. Wel noemden ze de kosten van de technologie als een m eespelende factor. Patiënten met ALS leven over het algemeen niet erg lang en dergelijke oplossingen voor ademhalingsondersteuning zijn duur. We naderden het einde van het gesprek. De patiënt gaf aan geïnteresseerd te zijn in de ontwikkelingen op het gebied van een implanteerbare stimulator, omdat dit qua patiëntvriendelijkheid voordelen voor hem kon bieden. Hij zag een dergelijke oplos sing in de toekomst zeker voor zich. Of hij dit echter nog mee zou maken wist hij niet. We vroegen nog hoe hij onder de hele situatie was. Hij gaf aan om vooral te proberen nog zoveel mogelijk van het leven te genieten. We bedankten de patiënt en zijn vrouw nogmaals voor het gesprek, de openheid en de koffie met heerlijk koekjes. We pakten de fiets uit het grind en fietsten terug richting de Horst.

Bijlage 6. Parafrasering interview met dr. Schelhaas en prof. dr. Zwarts

We werden ontvangen in de kamer van prof. dr. Zwarts op de afdeling klinische neurofysiologie (KNF) van het UMCSt. Radboud te Nijmegen. We kregen koffie aangeboden en bedankten dr. Schelhaas, neuroloog en expert op het gebied van ALS, en prof. dr. Zwarts, hoofd klinische neurofysiologie in het Radboud ziekenhuis te Nijmegen. We vroegen of het goed was dat het gesprek zou worden opgenomen en startte de opname. We begonnen het gesprek met een vraag aan dr. Schelhaas over de beschadigingsmechanismen in ALS. Hij gaf aan dat er duidelijk onderscheid was tussen de niet-erfelijke en erfelijke vorm van ALS. De overgrote meerderheid van de gevallen van ALS is sporadisch, of niet-erfelijk. Bij de erfelijke variant wordt een heel klein gedeelte veroorzaakt door de SOD1 mutatie, maar in Nederland kwam dit bijna niet voor. Er zijn nog meer mutaties. Bij deze vorm van ALS is het ziektem echanisme redelijk te begrijpen. Bij de sporadische vorm is dit veel meer een raadsel. De belangrijkste factor lijkt excitotoxiteit als gevolg van het onvoldoende wegvangen van glutamaat door de receptor. Een glutamaat-remmer lijkt de ziekte te remmen, maar hiervoor is geen hard bewijs. Als gevolg hiervan degenereren de zenuwen. Deze verschrompelen en hiervoor in de plaats ontstaat littekenweefsel. Hier komt geen ontsteking bij kijken. De respiratory-onset ALS is ze ldzaam, volgens dr. Schelhaas komt dit in ongeveer 1% van de gevallen voor. Hij had het idee dat bij de bulbaire vorm de ademhalingsspieren wat sneller mee gaan doen, dit kan echter ook bias zijn omdat mensen zich meer verslikken en vervolgens een pneumonie kunnen ontwikkelen. Uiteindelijk gaan de ademhalingsspieren altijd meedoen. Vervolgens vroegen we naar de manier waarop de ziekte zich uitbreidt. Dr. Lenders, onze klinisch begeleider uit MST, had ons verteld dat ALS zich per ruggenmergniveau uitbreidt. De logische conclusie hieruit zou zijn dat wanneer de ziekte distaler van het aan de ademhaling gerelateerde ruggenmergniveau zou beginnen, een respiratoire betrokkenheid langer zou duren. Dr. Schelhaas dacht dit dat wel klopt. ALS breidt zich segmentaal uit. Als het in de benen begint verwacht je dat de ademhalingsspieren eerder mee gaan doen dan de hersenzenuwkernen. Dr. Zwarts voegde hier aan tot dat wanneer de aandoening cervicaal bij de hand zou beginnen, je in feite als eerste verwacht dat ook de ademhalingsspieren mee zullen doen omdat een deel van de aansturing van de ademhaling dan wel thoracaal ligt, de intercostaal spieren, maar ook cervicaal, de nervus phrenicus. Daar komt nog bij dat je ademhaling natuurlijk ook een reserve heeft en je pas laat kunt merken dat je ademhaling al is aangedaan. Wij vroegen dr. Schelhaas naar de levensverwachting bij de verschillende vormen van ALS. Hij gaf aan dat in de meeste artikelen genoemd werd dat de bulbaire vorm een kortere overleving kent dan de limb vorm, maar dat dit, volgens een recent artikel in The Lancet Neurology, ook toe te schrijven kon zijn aan bias doordat wanneer je deze mensen op tijd een PEG sonde geeft en op tijd begint te beademen, de levensverwachting vrijwel gelijk zou zijn. Wel vallen bij bulbaire ALS patiënten de respiratoire klachten eerder op. Ze verslikken zich vaker en ontwikkelen dan een pneumonie. Dit zijn dan dus geen primaire ademhalingsklachten, omdat ze niet veroorzaakt worden door een spierzwakte van de ademhalingsspieren zelf. Daarna ging het over de huidige behandelingen van de respiratoire klachten. Door mensen een PEG sonde te geven wordt geprobeerd de aspiratiepneumonie te voorkomen. Verslikken kan met medicatie behandeld worden. Als de ademhalingsspieren daadwerkelijk mee gaan doen, kom je eerst in aanmerking voor non-invasieve beademing. Dit leidt ook echt tot een hogere kwaliteit van leven en wordt bij veel patiënten toegepast. Dr.Schelhaas gaf als nadeel aan dat de patiënten ongeveer tien dagen in het ziekenhuis opgenomen moeten worden voor het instellen van het apparaat. Pas na toepassing van non-invasieve beademing komen mensen in aanmerking voor invasieve beademing. Het geheel wordt ondersteund door fysiotherapie, om de longvelden wat open te

krijgen en goed op te hoesten. We werden voor meer informatie over fysiotherapie bij ALS verwezen naar de site van ALS Centrum Nederland en de folder over fysiotherapie. Daarna gingen we meer in gesprek met prof. dr. Zwarts. Het ging nu over de nervus phrenicus stimulatie en de toepassingen in ALS. Het grote probleem is dat als de zenuwcel zelf kapot gaat, het axon dat naar de spier toeloopt dan ook kapot zal gaan via Wallerse degeneratie. Wanneer mensen dus de phrenicus willen stimuleren zal dit gaan maar op een gegeven moment houdt dit gewoon op. De volgende vraag is dan of je de spiervezels direct zou kunnen stimuleren. Prof. dr. Zwarts dacht dat dit ook zeer lastig zou gaan en weinig effect zou hebben. De spier gaat slechter functioneren door het gebrek aan innervatie en zal atrofiëren. Met directe stimulatie zou je de spier wellicht langer in een goede voedingstoestand kunnen houden. De zenuwtakken die je vanaf het motorpunt wilt stimuleren, zoals bij DPS, zullen echter ook onherroepelijk afsterven. Dan kunnen alle en nog de vezels zelf worden gestimuleerd. Of dit effect zal hebben is echter de vraag. Het grote probleem hierbij is dat het diafragma een grote ronde koepel is. Je zou dan een matje van elektroden rondom moeten leggen. Bij ALS zal het zenuwweefsel zich ook niet meer herstellen. Wij maakten nogmaals duidelijk hoe wij phrenicus pacing voor ons zagen. We vroegen of elektrische stimulatie van de phrenicus invloed zou kunnen hebben op het mechanisme van ALS, zowel positief als negatief. De zenuw zou er volgens prof. dr. Zwarts tegen moeten kunnen, maar bij ALS is er wellicht het risico dat je de excitotoxiteit verslechterd. De kans dat de zenuwcellen er beter van worden is onwaarschijnlijk, vonden beide experts. er werd nog even verder gediscussieerd over een mogelijke toepassing van de nervus phrenicus stimulator. Prof. dr. Zwarts kwam met een nieuw idee aan. ALS patiënten hebben vaak respiratoire klachten tijdens hun slaap. Hieronder vallen ook apneu’s Deze apneu’s kunnen vero orzaakt worden door een obstructie, maar kunnen ook een centrale component hebben waarbij de drive vanuit de hersenen tijdelijk kan ontbreken. Dit zorgt voor een apneu met slaapverstoring tot gevolg. Met behulp van Polysomnografie kan bepaald worden of een apneu centraal ontstaat of niet. Voor een centrale apneu zou een nervus phrenicus stimulator een oplossing bieden. Dit is echter meer een subeffect dat bereikt zou kunnen worden Puur op indicatie van slaap apneu’s kan geen stimulator worden geïmplanteerd, gezien de kosten en de invasiviteit. Beide experts benadrukten nogmaals dat zij tevreden waren met een behandeling door middel van non-invasieve beademing. Zij vonden ons initiatief leuk maar verwachtten van nervus phrenicus stimulatie, net als van DPS, niet erg veel. Op dat moment moest dr. Schelhaas helaas terug naar de afdeling. Er was een spoedgeval van een ALS patiënt die in korte tijd snel verslechterd was en nu opgenomen werd op de IC. Dit was het einde van ons interview. Daarna hebben we nog even contact gehad met Jonne Doorduin, een masterstudent die ook in het Radboud stage loopt Hij was ook bezig met het afleiden van diafragma EMG’s na magnetische stimulatie van de phrenicus. We hebben met hem van gedachten gewisseld. Dit was erg leuk en bovenal interessant. Vervolgens zijn we weer terug naar Enschede gegaan.

Bijlage 7. Levensduur batterij

Aangezien de nervus vagus stimulator op vrijwel dezelfde plek wordt ingebracht als de nervus phrenicus stimulator is te verwachten dat de batterij van de nervus vagus stimulator aan bepaalde eisen voldoet die ook relevant zijn voor nervus phrenicus stimulatie. Met name de mogelijkheid tot implantatie is hierbij belangrijk. Daarom is het interessant om te kijken in hoeverre deze batterij ook voor nervus phrenicus stimulatie te gebruiken is en vooral in hoeverre de levensduur hierdoor verandert. Om dit uit te zoeken is het handig om de parameters, die bij de stimulatie gevraagd worden, naast elkaar te zetten. De levensduur van de nervus vagus stimulator ligt volgens de fabrikant (Cyberonics Inc, Houston, Texas) op ongeveer 6 jaar. Bij de berekening hiervan is van een aantal parameters uitgegaan. De stimulatiefrequentie is 20 Hz met een pulsbreedte van 500 µs. De stroom is 2 mA en de weerstand van het weefsel is ongeveer 4 k De tijd at de stimulator aan staat is ongeveer 10 % (namelijk 30 s / 5 minuten). Bij nervus phrenicus stimulatie zijn deze parameters niet helemaal bekend, maar deze kunnen wel afgeleid worden (Instruction Manual Avery). Er wordt uitgegaan van ongeveer 12 teugen per minuut, waarbij een inademing, en dus de stimulatie, ongeveer 1.3 s duurt. Dit komt dus neer op een activatietijd van 12 * 1.3 = 15.6 s per minuut, ofwel ongeveer 25% van de tijd. De stimulator staat bij nervus phrenicus stimulatie dus ongeveer 2.5 keer langer aan dan bij nervus vagus stimulatie. Het pulsinterval bij nervus phrenicus stimulatie is ongeveer 50 ms. Dit komt dus neer op 1 / 0.05 = 20 Hz, hetzelfde als bij de nervus vagus stimulatie. De pulsbreedte bij nervus phrenicus stimulatie is ongeveer 150 µs. De nervus vagus stimulatie geeft dus ongeveer 3.3 keer zo lang een puls. Aangezien de nervus phrenicus stimulatie op ongeveer dezelfde plek gebeurt als nervus vagus stimulatie is het te verwachten dat de weerstand van het weefsel ongeve er gelijk zal zijn en dus ook op 4 k zal liggen De stroomsterkte is niet bekend, maar de amplitude van de puls ligt tussen de 5 en 8 V. Uit deze weerstand en amplitude kan uiteraard de stroomsterkte berekend worden: 8/4000 = 2 mA. Dit is dus hetzelfde als bij de nervus

vagus stimulatie.

Kort samengevat stimuleert de nervus phrenicus stimulator ongeveer 2.5 keer langer, maar tijdens het stimuleren is de puls 3.3 keer korter. Aangezien ze met eenzelfde vermogen (P = U x I) stimuleren maakt dit weinig verschil. Met de 2.5 keer langer aanstaan van de stimulator en de 3.3 keer kortere puls meegenomen in de berekening, zou de levensduur neerkomen op 6 * (3 3/2 5) ˜ 8 jaar Echter wordt de nervus phrenicus stimulator aan beide kanten gebruikt, waardoor de batterij dus korter mee zal gaan. Aangezien de belasting dan op het dubbele neerkomt, is de te verwachten minimale levensduur ongeveer 4 jaar. Gezien de snelle ontwikkelingen zal een levensduur van minimaal 5 jaar snel de realiteit zijn.

Bijlage 8. Verantwoording

Het onderzoek wordt uitgevoerd op tien proefpersonen. Het doel is om bij stimulatie een ademhaling vast te stellen en ook te kijken naar de beste instellingen hiervan. Om de reproduceerbaarheid te bepalen moet het experiment op meerdere proefpersonen uitgevoerd worden. Beperkte mogelijkheden voor de locatie en beperkte tijd zorgen dat meerdere proe fpersonen niet mogelijk zijn. Ook blijkt uit vele andere vergelijkbare onderzoeken dat er vaak op vijf tot vijftien proefpersonen gemeten word (Glerant 2006)(Luo 1999) (Luo 1998)(Similowski 1997), genoeg voor een resultaat dus. Gekozen is voor gezonde proefpersonen, waarbij de externe factoren die mogelijk invloed hebben op het resultaat vermeden worden. Dit zijn bijvoorbeeld roken, overgewicht, enz. Dit omdat het onderzoek zich nog in het beginstadium bevindt en het de bedoeling is een ‘verband’ aan te tonen Later zouden deze externe factoren wellicht wel meegenomen moeten worden. Aangezien op sommige factoren niet te selecteren valt, maar waarvan de invloed wel moet worden uitgesloten, worden leeftijd, geslacht, lengte en gewicht wel genoteerd. Eerst wordt het longonderzoek uitgevoerd. Dit om te controleren of de proefpersoon normaal ademt door de pneumotach en om de proefpersoon vast voor te bereiden over wat er komen gaat. Bij het aansluiten van de EMG- elektroden zijn de locaties uit de literatuur gehaald (Glerant 2006) (Mills 1995)(Luo 1998)(Luo 1999). Er is gekozen voor de plaatsing van elektroden bij het borstbeen en in de zevende intercostaal ruimte , omdat dit erg vaak gebruikt wordt (Chen 1995)(Glerant 2006)(Mills 1995)(Luo 1998)(Evangalista 1995)(Zifko 1996). Echter liggen hier de elektroden ver uit elkaar, wat de kans groter maakt dat er ook signalen van andere spieren gemeten worden Similowski 1997). Daarom is er naast dit elektroden paar nog een elektroden paar geplakt waarbij de elektroden dichter bij elkaar liggen (Similowski 1997)(Glerant 2006)(Luo 1998). Deze bevinden zich in de zevende en ze sde intercostaal ruimten. Er wordt bij een stimulatie van 50% van de maximale intensiteit begonnen omdat, volgens de laboranten, deze intensiteit ruim voldoende is om de nervus phrenicus te stimuleren. Daarnaast is deze intensiteit prettiger voor de proefpersonen dan een hogere intensiteit. Op 50% stimuleren blijkt al redelijk heftig te zijn en meestal is dit al voldoende om EMG signaal op te wekken. Eventueel wordt de intensiteit toch wat hoger genomen, maar er wordt waarschijnlijk niet gestimuleerd tot de supramaximale waarde bereikt is. Het diafragma wordt dus niet maximaal gestimuleerd, iets wat wel in het achterhoofd gehouden moet worden. Bij cervicale stimulatie blijkt de circulaire coil een beter resultaat te geven dan de 8-coil (Zifko 1996). Bij UMS zijn er een aantal voordelen voor de 8-coil, waarbij het belangrijkste is dat de supramaximale waarde sneller bereikt wordt (Mills 1995). Omdat de circulaire coil beter hanteerbaar is en de plaats van de nervus phrenicus lastig te bepalen is, wordt er toch gekozen voor de circulaire coil. Er is gekozen voor unilaterale stimulatie om een aantal redenen. Allereerst heeft unilaterale stimulatie een aantal voordelen boven cervicale stimulatie. Met CMS kan niet altijd een maximale respons opgewekt worden en de vorm van het EMG blijkt weleens anders te zijn dan bij ES (Luo 1999), terwijl ES beschouwd kan worden als een vorm van stimulatie waarvan normaalwaarden al veel beter bekend zijn(Similowski 1997). Ook zou, gezien de te ontwerpen diagnostische test, het logischer zijn op de plek te stimuleren waar een eventuele nervus phrenicus stimulator geplaatst zou worden. Nadeel van UMS is dat het diafragma maar aan één kant ges timuleerd wordt, waardoor het diafragma enkelzijdig zal bewegen (Mills 1995). Verwacht wordt daarom dat er sprake zal zijn van een kleine teug. Om deze reden zou cervicaal stimuleren meerwaarde kunnen geven, omdat er dan bilateraal gestimuleerd wordt(Luo 1999)(Similowski 1997). Echter worden hier ook de intercostaal spieren gestimuleerd. Ook zal hetonderzoek hierdoor te lang gaan duren waardoor er uiteindelijk is gekozen om alleen unilaterale stimulatie uit te

voeren. Er is gekoz en voor stimulatie van de rechter nervus phrenicus. Dit omdat aan deze kant de longen groter zijn en dus een groter aandeel in de ademhaling hebben(DiMarco 2005). Elke meting wordt vier keer uitgevoerd om de reproduceerbaarheid te controleren. Dit geeft een betrouwbaar signaal, er blijft alleen wel beperkt ruimte voor veel verschillende metingen. Op de pneumotach kan er gekozen worden voor twee programma’s, de slow en forced spirometry Er is gekozen voor de slow spirometry omdat hierbij het teugvolume gemeten wordt, de variabele die belangrijk is bij het opwekken van een ademteug. De stimulatie vindt echter pas plaats nadat de VC-in meting gestart wordt omdat anders het gemiddelde uitgerekend wordt, terwijl de teug die ontstaat door stimulatie niet (meteen) gemiddeld moet worden met de andere teugen. Bij de VC-in m eting wordt een teug wel weergegeven, zonder middeling. Omdat bepaald moet worden in hoeverre stimulatie een ademteug opwekt, wordt er gestimuleerd zonder dat de proefpersoon zelf ademt. Echter zou de interne stimulatie later als ondersteuning voor de eigen ademhaling gaan dienen. Hiervoor kan de pneumotach waarschijnlijk niet gevoelig genoeg de verschillen meten en ook zal het de duur van het onderzoek weer verlengen en is het lastig om precies goed te timen. Om deze redenen wordt er niet gestimuleerd op het mom ent dat de proefpersoon gaat inademen. Aan het begin van het onderzoek wordt ook nog de FVC bepaald. Dit om te controleren of de longfunctie van de proefpersoon niet sterk afwijkend is en om misschien een verband te leggen tussen de grootte van de opgewekte teug en de grootte van de FVC.

Bijlage 9. Informed Consent

Lees deze informatie goed door alvorens het te ondertekenen.

Doel

Het onderzoek dat uitgevoerd gaat worden, heeft als doel om te achterhalen of er met stimulatie van de ademhalingszenuw (de nervus phrenicus) een ademteug opgewekt kan worden. Dit wordt gedaan door een magnetische stimulator bij de zenuw in de buurt te houden, waardoor de zenuw gestimuleerd wordt. Het resultaat van deze stimulatie wordt gem eten door te meten of er lucht wordt ingeademd en door de spieractiviteit te meten.

Procedure

Allereerst zal uw normale teugvolume gemeten worden terwijl u ligt. Dit gebeurt door in- en uitademen door een buisje, die het volume meet. Na een tijdje wordt u gevraagd uit te ademen en daarna uw adem in te houden. Zodra de onderzoeker dit aangeeft kunt u weer verder gaan met ademen. Na deze meting zal de bovenkleding uitgetrokken moeten worden en ook sieraden, horloges en andere metalen voorwerpen moeten afgedaan worden. Terwijl u ligt worden de EMG elektroden aangebracht. Deze worden gebruikt om de spieractiviteit van het diafragma te meten. Als de elektroden eenmaal zijn aangebracht zal het onderzoek verder gaan. U ademt weer door het buisje dat gebruikt wordt om volumes te meten. Op het moment dat u weer gevraagd wordt niet door te ademen zal de ademhalingszenuw gestimuleerd worden met de magnetische stimulator. Dez e zal eerst aan de voorkant van uw hals geplaatst worden en later in het onderzoek op de ruggenwervels in uw nek. Waarschijnlijk zal uw diafragma dan naar beneden bewegen waardoor er een ademteug ontstaat. Mogelijk zullen ook armspieren, of spieren in de borst, samentrekken doordat deze zenuwen ook gestimuleerd kunnen worden. De beschreven meting zal een twaalftal keer uitgevoerd worden, waarbij de stimulatieplek gevarieerd wordt. Risico’s Magnetische stimulatie is een klinisch geaccepteerde manier om zenuwen te stimuleren. Voor zover bekend zijn er geen erg schadelijke effecten van magnetische stimulatie, al kan het wat oncomfortabel voelen. Wel is er een aantal mogelijk ongewenste effecten als hoofdpijn en misselijkheid. Deze trekken over het algemeen snel weg.Ook kan de huid wat geïrriteerd zijn op de plek waar de elektroden aangebracht worden.

Toestemming

Onderteken dit formulier pas als u begrijpt wat het onderzoek inhoudt en u bereid bent hier vrijwillig aan mee te werken. Zelfs na ondertekening kunt u zich op elk moment nog terugtrekken, waarna het onderzoek gestaakt zal worden! Vragen kunnen nu en op elk ander moment gesteld worden. Hierbij verklaar ik, ondergetekende, de inhoud en procedure van dit onderzoek te begrijpen. Ook ben ik op de hoogte van mogelijke risico’s Dit wetende ben ik bereid dit onderzoek vrijwillig te ondergaan

Proefpersoon Onderzoeker

Bijlage 10. Stappenplan onderzoek

Bij de onderstreepte punten moet iets op het formulier genoteerd worden!

-Voor de pneumotach geldt: na elke meting op F7 drukken om de resultaten te zien en vervolgens op F12 om op te slaan. Noteer op het formuleer de uitkomst van elke meting + nummer van de meting. Hierbij moet je gewoon doortellen, waarbij meting 1 dus de 1 proefmeting is! Zo kun je op het einde precies die metingen selecteren met goede resultaten en daar een PDF van maken.

-Voor de EMG/TMS geldt 4 redelijk gelijke metingen op het scherm is een goed signaal Met de ‘trace’ pijlen ga

je naar het volgende kanaal om de volgende meting te doen. Als een meting niet goed is kun je op dat kanaal gaan staan en de meting opnieuw doen Bij 4 redelijk gelijke signalen op het scherm druk je op ‘screen copy’, op ‘super impose’ (dan worden ze over elkaar weergegeven) en nog een keer ‘screen copy’ en vervolgens op ‘store’ Laat de persoon achter de pneumotach de tijd van dit afdrukken die op de EMG computer staat op het formulier noteren.

-Samenwerking: van de afgedrukte EMG signalen moeten ook de bijbehorende pneumotach metingen in een report komen. Laat daarom meteen noteren welke EMG meting (kanaal 1, 2, 3, 4) bij welk nummer pneumotach meting hoort.

Voorbereiding

1. Benodigdheden klaarzetten (zie lijst onderaan)

a. Hoek tussen hoofdsteun en bed op 20° zetten

2. Pneumotach op de laptop aansluiten

a.Eerst pneumotch aanzetten en dan de laptop

b. inloggen met ‘Mlab1’ en wachtwoord ‘Master’

c. labmanager starten (opwarmen duurt 5 minuten)

3. Pneumotach kalibreren

a. ‘Volumes calibrations’ aanklikken

b. op F1 drukken pompen tot links onderaan staat ‘ended succesfully’

c. op F12 drukken opslaan en terug naar hoofdscherm

4. EMG en MS opstarten

a. groene knop computer

b. zwarte knop achter op de MS wachtwoord ‘knfmst’ invoeren

c. druk op ‘settings’

d. klik op ‘network pathname’ klik op ‘change to file server’

Het onderzoek

1. Proefpersoon onderzoek uitleggen en informed consent laten tekenen

2. Antropometrische data opschrijven en invoeren

a.Identificatie ( TG01 tm TG11) en naam op formulier noteren, vragen naar bijzonderheden

b.EMG druk op druk ‘patiënt info’ ‘new patiënt’ (als je een al eerder ingevoerde patiënt wilt laden dat id nummer invoeren)

c. gegevens proefpersoon invoeren, achter naam arts (TG) invoeren

druk op ‘master menu’

d. klik op ‘nerve conduction studies’ klik op ‘corticaal arm’ onder ‘Mag Stim MST’

e. selecteer ‘Right’ dubbelklik op zenuw om naar meetscherm te gaan (controleer of ‘dur’ op 0 1 ms staat)

f. ’new patiënt’

g. Pneumotach: klik op ‘patiënt data’ identificatie zelfde als bij EMG Klik op ‘switch to extended patiënt data’

h. geboortedatum, gewicht en lengte invoeren

i. F9 om op te slaan

j. F12 om terug naar het hoofdscherm te gaan

3. Proefmetingen spirometrie (proefpersoon moet hierbij op de bank liggen)

FVC

a.Proefpersoon neusklepje op doen

b.Klik op ‘measurement’

c. Houdt het mondstuk stil en rechtop voor de nulmeting

d. Geef de proefpersoon het mondstuk en laat hem daar rustig door ademhalen

e.Klik op ‘ forced spirometry ’ (meting start direct)

f.Aantal ademhalingen wachtenmaximaal uit maximaal in zo hard en snel mogelijkmaximaal uit (FVC)

g.Op F7 drukken om resultaat te zien en FVC noteren op formulier

h.Vergelijk de FVC met de predicted value

i.F12 om op te slaan

j.Als de meting niet helemaal goed is gegaan de FVC meting herhalenTeugvolume

k.Proefpersoon neusklepje op doenKlik op ‘measurement’

l.

m.Houdt het mondstuk stil en rechtop voor de nulmeting

n.Geef de proefpersoon het mondstuk en laat hem daar rustig door ademhalen

o.Klik op ‘slow spirometry’(meting start direct)Na ongeveer 8 ademhalingen komt linksonder te staan dat ‘erv/ic’ meting gedaan kan worden

p.

q.Zeg als de proefpersoon begint aan een ademhaling (zie grafiek op scherm), dat hij na dekomende uitademing zijn vinger (van rechter hand) op moet steken en zijn adem in moet houdenvoor een aantal seconden Op het begin van deze laatste uitademing op F2 drukken om ‘erv/ic measurement’ te starten

r.

s.Wachten totdat er een paar seconden lang een horizontale recht lijn te zien is

t.Op F7 drukken om resultaat te zien en TV (of VT zoals het programma weergeeft) en VC IN noteren op formulier

u. F12 om op te slaan

v.Voor een volgende meting weer bij stap L beginnen (de nulmeting moet voor elke meting opnieuw) Op deze manier worden alle volgende metingen met pneumotach gedaan! Dit wordt ‘ TV meting’ genoemd.

4. Proefpersoon bovenkleding uit laten doen, sieraden/bril/andere metalen voorwerpen af laten doen

5. EMG elektroden bevestigen

a. Proefpersoon op bank laten liggen

b.Locatie elektrodes bepalen:

elocatie 1 elektrodepaar (is A op het EMG scherm): + elektrode (niet-actieve) onderaan op het borstbeen en – elektrode (actieve) in lijn van ribbenboog 14-16 cm naar beneden (aan de rechterkant van de proefpersoon) in de 7 e/8e intercostaal ruimte

locatie 2 elektrodepaar (is B op het EMG scherm): de - elektrode (actieve) op de axillairlijn naast de 2 elektrode van locatie 1 en + elektrode (niet-actieve) in de intercostaal ruimte er boven (is dan in de 6/7 intercostaal ruimte)

c.Locaties van de elektrodes aankruisen, scheren, schuren, schoonmaken met alcohol

d.Een beetje gel op elektrode aanbrengen, elektrode op huid zetten en goed met plakbandvastplakken

e.De aarde boven de borst plakken

f.Elektroden met EMG apparaat verbinden (let op dat kabels niet over elkaar liggen) en de knopjesboven de aansluitingen op het apparaat indrukken (dan moet er een lampje branden)

6.UMS instellen

a.Locatie coil bepalen, kruis op de huid in gat van de coil zetten: ongeveer 4 cm rechts (voor deproefpersoon) van cricoid cartilage (net onder adamsappel)

b.MS op 50% zetten

c.Proefpersoon neusklepje op doen

d.Op ‘auto’ op de stimulator drukken

e.Zorg dat de schaal bij metingen op 1 mV staat

f.Coil op de juiste locatie,met de A kant boven, licht tegen de huid drukken

g.Laat de proefpersoon ontspannen en vraag om na een paar ademhalingen de vinger op de stekenals hij klaar is met uitademen, de proefpersoon moet zijn adem inhouden voor ee n aantalsecondenHoud de zwarte knopjes onderaan de coil ingedrukt en druk op het EMG bord op ‘switch’ om te

h.stimuleren als proefpersoon zijn vinger opsteekt

i.De coil niet bewegen en als het op een goed resultaat lijkt, stimulatie herhalen. Als het geengoed resultaat is coil iets verplaatsen en over het foute resultaat heen meten

j.Als er 4 reproduceerbare signalen zijn (met coil op exact dezelfde positie) moeten de markersvoor de latentie en amplitude berekening goed geplaatst worden met behulp van de knoppen ophet bord. Marker 1 voor latentie (verticale streep) op begin helling en marker 2 helemaal aanrechts. Marker 1 voor amplitude op het hoogste punt aan het begin van het signaal en marker 2in het diepste dal. Dit is makkelijker als de schaal op 500 uV gezet wordt (blauwe knop)

k.Druk op ‘screen copy’ (ook van de ‘super impose’) en ‘store’, tijdstip hiervan en noteren

l.Terug naar ‘master menu’ en opnieuw de juiste ‘study’ selecteren, nu kan er weer gemetenworden

m.Eventueel kan de intensiteit 10% hoger gezet wordenvanaf stap b alles herhalen en intensiteitook noteren

n.Op deze manier worden alle volgende metingen met EMG en UMS gedaan! Dit wordt ‘UMSmeting’genoemd.

7.UMS met pneumotach

a.TV metingenUMS meting combineren. Hierbij moet de persoon achter de pneumotach de aanwijzingen aan de proefpersoon geven, aangezien voor elke afzonderlijke stimulatie weer het ‘measurement’ programma opnieuw ge start moet worden Duidelijk communiceren of de resultaten goed zijn (waarbij de persoon achter de pneumotach noteert) en bepalen wat de volgende meting wordt. Uiteindelijk moeten er 2 screen copys (+ nog 2 ‘super impose’ afdrukke n van dezelfde signalen)

b. van EMG signalen uitkomen, waarbij dus 8 pneumotach metingen horen.

8.

Extra metingen

a.Mocht er eventueel tijd over zijn en de proefpersoon het goed vinden, dan kunnen nog anderemetingen gedaan worden. Bijvoorbeeld andere intensiteit stimulatie of cervicaal (op C6-C7)stimuleren.Afronding

1.Checken of alle data is opgeslagen en alles goed genoteerd is

2.Printjes bij het secretariaat halen en even controleren

3.Proefpersoon loskoppelen en schoonmaken

4.Proefpersoon bedanken

5.Apparatuur schoonmaken

Lijst van benodigdheden

-

Bed (waarvan de rugleuning omhoog kan)

Kussen

Handdoeken

circulaire coil

STM900 stimulator, Ates Medica

Scheermesje

Schuurpapiertje voor huid

Alcohol (reiniging huid)

Doekje voor alcohol (verbandje)

Gel voor de elektroden

-6 Ag/Ag-Cl – elektroden

Plakband voor op huid

1 aard-elektrode

EMG apparaat, Nicolet Viking

Versterker voor EMG-signaal

Band-pass filter tussen 10 en 10.000 Hz, sampler op 10 kHz, Power Map

Pneumotach met bijbehorende laptop en kalibratiepomp, Jaeger pneumotach, VIASYS

NeusklemmetjePen en potlood

Formulieren-

Meetlint

Bijlage 11. Resultaten pneumotach

TG02

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG02 - Act1 / TG02 - Act2 5,21 (5,95) 0,54 (0,50)

X X

Metingen

TG02 - Act3

X

0,58 0,0 0

TG02 - Act4

X

0,59 0,0 0

TG02 - Act5

X

0,47 0,0 0

TG02 - Act6

X

0,65 0,0 0

TG02 - Act7

X

0,60 0,0 0

TG02 - Act8

X

0,39 0,0 0

TG02 - Act9

X

0,57 0,0 0

TG03

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG03 - Act1 / TG03 - Act2 6,14 (6,18) 0,67 (0,61)

X X

Metingen (50 %)

TG03 - Act3

X

0,81 0,39 48,15

TG03 - Act4

X

0,93 0,43 46,24

TG03 - Act5

X

0,90 0,65 72,22

TG03 - Act6

X

1,00 0,28 28,00

TG03 - Act7

X

0,85 0,14 16,47

TG04

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG04 - Act1 / TG04 - Act2 3,07 (3,73) 0,46 (0,40)

X X

Metingen (50 %)

TG04 - Act3

X

0,49 0,13 26,53

TG04 - Act4

X

0,49 0,0 < x < 0,45 0,0 < x < 91,84

TG04 - Act5

X

0,37 0,14 37,84

TG04 - Act6

X

0,46 0,13 28,26

60%

TG04 - Act7

X

0,50 0,17 34,00

60%

TG04 - Act8

X

0,43 0,16 37,21

60%

TG04 - Act9

X

0,45 0,23 51,11

60%

TG04 - Act 10

X

0,44 0,24 54,55

TG05

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG05 - Act1 / TG05 - Act2 5,81 (5,30) 0,96 (0,61)

X X

Metingen (50 %)

TG05 - Act3

X

0,72 0,0 0,0

TG05 - Act4

X

0,76 0,0 0,0

TG05 - Act5

X

0,80 0,0 0,0

TG05 - Act6

X

0,81 0,0 0,0

TG05 - Act7

X

0,62 0,0 0,0

60%

TG05 - Act8

X

0,85 0,0 0,0

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

88

TG06

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG06 - Act1 / TG06 - Act2 5,99 (5,72) 0,74 (0,53)

X X

Metingen

TG06 - Act3

X

0,67 0,0 0,0

TG06 - Act4

X

0,76 0,0 0,0

TG06 - Act5

X

0,78 0,0 0,0

TG06 - Act6

X

0,73 0 < x < 0,11 0,0 < x < 15,07

TG06 - Act7

X

0,64 0,0 0,0

TG06 - Act8

X

0,72 0,0 0,0

TG06 - Act9

X

0,77 0,0 0,0

TG06 - Act10

X

0,69 0,0 0,0

TG07

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG07 - Act1 / TG07 - Act2 4,56 (4,12) 0,82 (0,46)

X X

Metingen

TG07 - Act3

X

0,80 0,0 0,0

TG07 - Act4

X

0,93 0,0 0,0

TG07 - Act5

X

1,03 0,0 0,0

TG07 - Act6

X

1,11 0,0 0,0

TG08

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG08 - Act1 / TG08 - Act2 4,26 (4,48) 0,57 (0,52)

X X

Metingen (50 %)

TG08 - Act3

X

0,48 0 < x < 0,23 > 0

TG08 - Act4

X

> 0,0

? ?

TG08 - Act5

X

0,53 0,18 33,96

TG08 - Act6

X

0,52 0 < x < 0,16 > 0

TG08 - Act7

X

0,28

0,16

57,14

TG08 - Act8

X

0,55 0,16 29,09

TG08 - Act9

X

0,52 0,14 26,92

TG08 - Act9

X

0,53 0,14 26,42

TG09

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG09 - Act1 / TG09 - Act2 3,96 (4,35) 0,58 (0,46)

X X

Metingen (50 %)

TG09 - Act3

X

> 0,0 0,0

X

TG09 - Act4

X

0,48 0,0

X

TG09 - Act5

X

0,50 0,0 < X < 0,50 > 0

TG09 - Act6

X

0,49 0,0

X

TG09 - Act7

x

0,44 0,0

X

TG09 - Act8

X

0,51 0,0

X

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

89

TG11

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG11 - Act1 / TG11 - Act2 4,76 (5,67) 0,99 (0,56)

X X

Metingen (50 %)

TG11 - Act3

X

0,70 0,0 0,0

TG11 - Act4

X

0,73 0,0 0,0

TG11 - Act5

X

0,77 0,0 0,0

TG11 - Act6

X

0,83 0,0 0,0

TG11 - Act7

X

0,80 0,0 0,0

TG11 - Act8

X

0,77 0,0 0,0

TG11 - Act9

X

0,72 0,0 0,0

TG12

Proefpersoon - meting FVC (L) Teug (L) Stimulatieteug (L) Percentage (%)

Proefmeting Pneumotach

TG12 - Act1 / TG12 - Act2 4,58 (3,97) 0,82 (0,54)

X X

Metingen (50 %)

TG12 - Act3

X

0,75 0,12 16

TG12 - Act4

X

0,72 0,10 13, 89

TG12 - Act5

X

0,72 0,17 23,61

TG12 - Act6

X

0,64 0,15 23,44

( ) Verwachte waarde

In

rood

genoteerd: onbekend of onwaarschijnlijk

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

90

Bijlage 12. Resultaten EMG

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

91

Bijlage 13. Invloed van bepaalde factoren op de gestimuleerde ademteug

In deze bijlage zijn de tabellen te vinden waarin de invloed van bepaalde factoren op het kunnen creëren van een

ademteug met magnetische stimulatie is onderzocht.

Forced Vital Capacity (FVC)

Proefpersonen met ademteug TG03 TG04 TG08 TG12 - - Gemiddeld

Forced Vital Capacity (L) 6,14 3,07 4,26 4,58 - - 4,51

Proefpersonen zonder ademteug TG02 TG05 TG06 TG07 TG09 TG11 Gemiddeld

Forced Vital Capacity (L) 5,21 5,81 5,99 4,56 3,96 4,76 5,05

Tabel 1:

de invloed van de FVC op het kunnen creëren van een gestimuleerde ademteug.

Geslacht

Proefpersonen met ademteug TG03 TG04 TG08 TG12 - - Verdeling

Geslacht M V V V - - 1:3 (M:V)

Proefpersonen zonder ademteug TG02 TG05 TG06 TG07 TG09 TG11 Verdeling

Geslacht M M M V V M 2:1 (M:V)

M = man

V = vrouw

Tabel 2:

de invloed van het geslacht op het kunnen creëren van een gestimuleerde ademteug.

Leeftijd

Proefpersonen met ademteug TG03 TG04 TG08 TG12 - - Gemiddeld

Leeftijd (Jaar) 21 22 22 48 - - 28,25

Proefpersonen zonder ademteug TG02 TG05 TG06 TG07 TG09 TG11 Gemiddeld

Leeftijd (Jaar) 20 50 21 21 21 20 25,50

Tabel 3:

de invloed van leeftijd op het kunnen creëren van een gestimuleerde ademteug.

Body Mass Index (BMI)

Proefpersonen met ademteug TG03 TG04 TG08 TG12 - - Gemiddeld

BMI 22,85 20,82 22,28 22,40 - - 22,09

Proefpersonen zonder ademteug TG02 TG05 TG06 TG07 TG09 TG11 Gemiddeld

BMI 19,39 23,82 21,39 21,72 20,52 22,79 21,61

Tabel 4:

de invloed van de BMI op het kunnen creëren van een gestimuleerde ademteug.

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

92

Bijlage 14. Invloed van de pneumotach op de EMG meting

Figuur 1:

EMG gemeten bij één proefpersoon zonder pneumotach (l) en me t pneumotach (r)

Bacheloropdracht – Nervus Phrenicus Stimulatie

93

tinnitus »


Lees verder...
Stichting the Neurobionics Foundation
Cecile de Vos Winnaar Wetenschapsprijs 2011
wetenschappelijk onderzoek
SCS bij diabetische neuropathie
doorbloeding van de voeten bij diabetische neuropathie
n.phenicusstimulatie bij ALS
tinnitus
energy consumption in SCS
pain and modulation of the early SSEP
pain reductin in back and leg with paddle leads
pain related attention modulates the early SSEP
Publicaties:
Santeon
 



home

Inloggen

home sitemap zoeken disclaimer copyright  Contact